由于生活方式的改变和老年化进程的加速，全球2型糖尿病患病人数日益增加，相应的治疗药物市场容量也随之增大，但该病是否能在单药或联用时有心血管获益，需要大型的临床试验数据来证明，这就使得小型企业不会尝试单独打入糖尿病治疗市场，巨头们也在挖掘糖尿病药物在糖尿病以外更广的适应症。

GLP-1RA礼来与诺和诺德之争

GLP-1受体激动剂领域主要的竞争者为礼来和诺和诺德。礼来的杜拉鲁肽于2014年上市，短短6年间便成为销售额高达50亿美元的重磅药物，一跃成为GLP-1类药物销售冠军。而诺和诺德的单品已暂时落后于礼来，其2009年上市的利拉鲁肽曾经是GLP-1类药物销售冠军，在2017年销售额巅峰时曾达到43.7亿美元，但2020年的数据显示，该药品的市场已进入下滑期。同样是诺和诺德的索马鲁肽则增长迅速，三年成长为销售额达37.2亿美元的另一个重磅药物，该药品有注射剂和口服制剂两个剂型。

图片：近5年三大GLP-1药物销售额

礼来下一个2型糖尿病管线的重磅产品将是Tirzepatide，现已对索马鲁肽发出强力挑战。与GLP-1受体激动剂不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动作用。

2021年3月4日，礼来三期临床Tizepatide与索马鲁肽头对头比较SURPASS-2获得成功。Tirzepatide 5mg、10mg和15mg剂量的糖化血红蛋白降幅分别为2.09%、2.37%和2.46%，超过索马鲁肽的1.86%。减重方面，三个剂量降低体重分别为7.8kg、10.3kg和12.4kg，超过索马鲁肽的6.2kg。对于糖化血红蛋白低于5.7%的百分比，更是显著高于索马鲁肽。糖尿病治疗中患者因副作用而不能坚持治疗已成为一个重要问题。例如，索马鲁肽与杜拉鲁肽的高剂量疗效虽好，但多数患者更喜欢使用较低的剂量。就低剂量而言，Tirzepatide似乎比索马鲁肽更显优势。

图表：SURPASS-2试验结果

Tirzepatide的三种试验剂量均能明显降低血糖水平和体重，其最低的5mg剂量规格将被用来提交上市许可申请，上市后将可以平衡杜拉鲁肽受到索马鲁肽的冲击。

当糖尿病药物不只用于糖尿病

诺和诺德主要收入来自于胰岛素，包括速效、长效和预混等，紧接着是GLP-1药物，但胰岛素销售有所下降，部分原因是价格下降以及美国的新立法迫使该公司向医疗保险提供更大的折扣。

2020年初,美国FDA批准诺和诺德的索马鲁肽皮下注射剂 (Ozempic)新适应症，用于降低成人2型糖尿病患者和其他心血管疾病（CVD）患者的心血管事件（MACE）风险，包括心血管梗死、非致命性心脏病发作或非致命性卒中，同时更新了口服索马鲁肽(Rybelsus)降低心血管风险的标签，而PIONEER 6 心血管结局试验表明，Rybelsus治疗组较安慰剂能够显著降低患者MACE风险（HR 0.79）。

图片：诺和诺德对GLP-1药物开发计划

除此之外，在糖尿病领域，诺和诺德将继续开展PIONEER系列试验，其中PIONEER Plus探索口服索马鲁肽高剂量25mg及50mgQD，SUSTAIN FORTE探索索马鲁肽注射剂高剂量2mg QW，同时还开展了FOCUS索马鲁肽皮下注射剂对T2D患者中糖尿病视网膜病变的影响。

对于相关适应症，诺和诺德也在大刀阔斧地进行探索，对于糖尿病伴发其他疾病的患者开展大型临床试验，包括伴发心血管事件或慢性肾病的二型糖尿病患者，开展名为SOUL的纳入近万人的大型临床试验，仅伴发中重度慢性肾病的二型糖尿病患者，开展名为FLOW的临床试验。

对于其他非糖尿病疾病，SELECT试验纳入非糖尿病的肥胖患者，针对早期阿尔兹海默患者的III期临床试验也将开启，NASH试验预计在2021年也将启动。

离开与再拓展

赛诺菲在2019年12月，新任CEO上任后宣布停止在糖尿病与心血管新药上的研究，转向自身免疫和肿瘤领域。曾经，糖尿病业务一直是赛诺菲最大的版块之一，其王牌产品甘精胰岛素（Lantus）的销售峰值曾一度超过70亿美元。赛诺菲的其它糖尿病药品利西拉来（Lixisenatide）和谷赖胰岛素（Insulin Glulisine），销售均微乎其微，Lantus目前孤军作战，市场份额正在被一点点蚕食。与糖尿病领域的竞争对手诺和诺德和礼来都有重磅新药在手相比，赛诺菲不仅管线匮乏，通过重金引进的几个合作项目也都全军覆没，包括与Lexicon合作开发的SGLT1 / 2抑制剂 Zynquista，也随着拓展适应症的试验失败而停止合作。

图表：2型糖尿病领域主要产品2020年销售额

从销售榜单可以看出，除了GLP-1药物外，两个SGLT-2抑制剂销售额有了很大提高，这得益于两者在心衰适应症的拓展。2020年5月，阿斯利康的达格列净片成为首个用于射血分数降低的症状性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制剂，这一适应症也于2021年2月在我国获批上市。勃林格殷格翰的恩格列净紧随其后，2020年10月勃林格殷格翰向国家药监局递交其糖尿病联盟旗下SGLT2抑制剂恩格列净片用于治疗伴或不伴糖尿病、射血分数降低的心力衰竭成人患者的注册申请，实现了与欧美同步申报上市。在人群更大的射血分数保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）人群，目前针对这一人群尚无药物批准，通常仅能减轻症状和超说明书使用治疗HFrEF药物。这两个药物对于HFpEF的关键试验会在今年上半年公布数据，分别是恩格列净的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及达格列净的Deliver（NCT03619213）。

(责任编辑：刘思慧)