医学期刊中SCI分数最高的《新英格兰医学杂志》曾发表一项研究，比较了接受阿奇霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗菌药物治疗患者的心源性死亡风险。结果表明，与接受阿莫西林、环丙沙星或不接受任何药物治疗的患者相比，接受阿奇霉素治疗5天患者的心源性死亡和全因死亡风险有所升高，与左氧氟沙星引起的心源性死亡风险相似。FDA特别警告，阿奇霉素有可能引起心电活动异常或潜在致死性心律失常。其实临床上因为非心脏药物引起的心脏死亡早已经引起大家的关注，例如曾风靡一时的胃肠动力药西沙必利已在我国退市，另一款胃肠动力药多潘立酮也因可能存在的心脏不良反应在欧洲被限制使用。

　　 精神科药物

　　精神科药物对QT间期的影响已引起临床医生的关注。精神科药物主要分为抗精神病药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物和情绪稳定剂，其中对QT间期影响较大的是前两类药物。

　　抗精神病药物

　　抗精神病药物延长QT间期的机制主要为在2相末和3相阻断K+外流，延长复极时间，从而使QT间期延长。

　　氯丙嗪是一类最早在临床广泛使用的抗精神病药物。最近有研究报道，6例患者服用氯丙嗪1200mg/d，其中3例的QTc间期延长10%；18例患者服用氯丙嗪400mg/d，平均QTc间期由416ms延长至427ms。此外，每日服用甲硫哒嗪400mg/d的患者，平均QTc间期由416ms延长至429ms。

　　氟哌啶醇、奎硫平等对QT间期的影响则表现为剂量相关性，即小剂量应用对QT间期的延长不明显，大剂量使用表现出明显的延长QT间期的作用，甚至诱发TdP，导致患者猝死。

　　抗抑郁药物

　　在抗抑郁药物中，三环类抗抑郁药对QT间期的影响最为明显。其机制与奎尼丁相似，主要通过阻断Na+通道，延长心室除极时间，心电图表现为QRS波群增宽。此外，该药也具有2相末和3相阻断K+外流的作用，从而增加复极时间，延长QT间期。抗抑郁药物的心脏毒性主要在超剂量应用时出现。

　　选择性5-羟色胺再摄取抑制剂也可对患者的QT间期产生影响，主要包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。其导致QT间期延长的机制有两个：一是直接阻断hERG基因介导的K+电流；二是影响心肌细胞膜上hERG蛋白的合成，减少hERG钾通道的数量，从而达到抑制K+电流的目的。与三环类抗抑郁药相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂致QT间期延长的作用相对较弱，TdP的发生率也相对较低。

　 　抗感染药物

　　大环内酯类、喹诺酮类抗菌药物，咪唑类抗真菌药和抗疟药等都已被证实具有致QT间期延长的作用。

　　作为大环内酯类的代表药物，红霉素致QT间期延长的电生理机制为：①通过阻滞Ikr通道，延长动作电位时间，从而使得QT间期延长，这一效应随药物浓度的增加而增强。②通过与CYP3A4结合，抑制同样通过CYP3A4代谢的药物（特非那定、阿司咪唑、西沙必利、丙吡胺）的代谢，使这一类本身具有延长QT间期作用的药物的血药浓度升高，从而进一步使QT间期延长。

　　FDA于2012年3月修改了阿奇霉素缓释口服混悬剂药品说明书的警告和注意事项，增加关于QT间期延长风险的信息。今年3月12日，FDA再次发出警告，并更新阿奇霉素的药品标签。克拉霉素和红霉素的药品说明书警示部分中也包含关于QT间期延长的信息。FDA正在更新其他大环内酯类抗菌药物说明书中的相关风险信息。FDA建议在获得医务人员认可之前，正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药。医务人员在处方或给予抗菌药物治疗时，应了解患者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险。

　　咪唑类抗真菌药物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。与大环内酯类药物相比，咪唑类抗真菌药在抑制代谢、增加其他已知致QT间期延长和潜在致TdP药物的血药浓度方面作用更强，而直接致QT间期延长方面作用较弱。

　　喹诺酮类

　　关于喹诺酮类药物，1999年FDA通过Medwatch系统检索到15例左氧氟沙星引起QT间期延长和TdP的病历报道，但未对因果关系作出评价。临床医生使用这类药物时需保证患者无低钾血症、显著心动过缓，且不建议联用Ⅰa类或Ⅲ类抗心律失常药。

　　抗肿瘤药物

　　无论是已在临床广泛使用的传统细胞毒类药物，还是正在逐步兴起的分子靶向抗肿瘤药物，都具有一定的心脏毒性。其中，对QT间期的影响是很重要的一个方面。根据对QTc间期的影响程度，美国国家癌症研究所将常见的抗肿瘤药物分为五个等级。

　　在传统细胞毒类药物中，蒽环类药物除能使QT间期延长之外，还可降低QRS 波电压，致ST-T改变以及致多种心律失常等。导致心脏毒性的机制目前考虑可能与氧自由基的形成有关。此外，5-氟尿嘧啶也具致QT间期延长的作用，尤其在持续静脉输入的情况下。既往有冠心病以及接受放射治疗，是其对心脏产生不良反应的危险因素。

　　与传统抗肿瘤药物相比，近年推出的分子靶向抗肿瘤药物致QT间期延长的作用更为明显。现已发现，2001年上市的7种酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用。其致QT间期延长的作用主要是通过对快速激活Ikr的抑制实现的，具有浓度依赖性。除此之外，具有抗肿瘤作用的多种单克隆抗体、血管抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂等也已发现可使QT间期延长，但电生理机制尚不清楚。

　　因此，临床上在应用该类抗肿瘤药物时，密切监测患者的心电图变化十分必要。

　　 抗组胺药物

　　以苯海拉明为代表的第一代抗组胺药已被证明具有奎尼丁样作用，可导致QT间期延长，目前在临床上已很少使用。

　　20世纪80年代，一类特异性H1受体拮抗剂作为第二代抗组胺药进入市场。然而经过临床10多年应用之后，两种代表药物;特非那定和阿司咪唑逐渐被发现具有明显的致QT间期延长作用，尤其是与CYP3A4抑制剂同时使用时最明显。目前这两种药已撤出美国市场。现已证明，这两种药使QT间期延长的机制是继发于K+ 通道阻滞，导致复极延迟。

　　 其他药物

　　有报道多种非心血管用药，如吲达帕胺等，可使患者QT间期延长。特别是当存在女性、慢性心衰、心动过缓、电解质紊乱等危险因素时，会大幅增加TdP风险。

　　西沙必利在刚上市时曾被认为是一种非常安全的胃肠动力药。但越来越多的临床研究表明，其具有明显的致QT间期延长作用，而且由于主要通过CYP3A4代谢，如与CYP3A4抑制剂合用时会导致西沙必利的血药浓度升高，从而加重延长QT间期的作用。

　　结语：对于临床医生，必须注意预防药物所致的QT间期延长以及由此产生的心律失常。这就需要医生认真识别、筛查患者的相关危险因素，尽量避免联用引起QT间期延长的药物，并充分认识药物相互作用，规避不良临床后果。

　　(作者单位：北京大学人民医院心内科)