10月5日，瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布，将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦呦，以及另外两名科学家威廉·坎贝尔和大村智，表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。随后一夜之间，“屠呦呦”和“青蒿素”迅速传遍了神州大地。殊不知，在这两个如今热得发烫的名字背后，还有很多鲜为人知的故事。让我们撷取几个片段，去体会那个年代我国科技工作者坚忍不拔、勇于创新，为国家为社会奉献一切的强烈使命感和责任感。

　 　“523”项目成立

　　疟疾是严重危害人类健康的世界性重大流行性疾病之一。在1964的越南战争中，美军因疟疾造成的非战减员比战伤减员高出4～5倍；越南人民军同样遭受着疟疾的严重困扰。抗疟药研究是当时一项重大研究课题。越南领导人在访华时提出，希望中国能帮助其研制新型抗疟药。在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，研制新型抗疟药就成为当时中国军队医药科技工作者的一项重要任务。1964年起，军内开展了抗疟药的研究。针对热带抗药性恶性疟疾防治要求，中国人民解放军军事医学科学院起草了3年研究规划草案，经过酝酿讨论和领导审定，由中国人民解放军总后勤部商请当时的国家科委，会同当时的国家卫生部、化工部、国防科工委和中国科学院、医药工业总公司，组织所属的科研、医疗、教学、制药等单位，在统一计划下分工合作，共同承担此项任务。国家科委和中国人民解放军总后勤部于1967年5月23日在北京召开了有关部委、军队总部直属和有关省、市、区、军队领导及所属单位参加的“疟疾防治药物研究工作协作会议”，会议讨论确定了3年研究规划，由此拉开了抗疟新药研究的序幕。由于这是一项援外战备紧急军工项目，就以5月23日开会日期为代号称为“523”任务。“523”项目的任务就是通过军民合作开发防治疟疾药物，对所开发药物的要求是高效、速效，预防药物要长效。项目至1969年筛选的化合物和包括青蒿在内的中草药万余种，但未能取得理想的结果。

　 　初步探索

　　1969年1月21日，“523”项目办公室负责人到中国中医研究院（即现在的中国中医科学院，以下简称“中研院”），希望中药所能够参与该项目。中研院于是在中药所成立了科研组，由屠呦呦任组长负责全面工作。

　　接受重任后的屠呦呦深感责任重大、任务艰巨，因为前人对于有记载和有临床实践的单味药、复方都已做过了筛选，但她坚信有悠久历史的中医药一定会有精华。她先从本草研究入手，广泛收集、整理历代医籍，查阅群众献方，请教老中医专家，仅用3个月就收集了包括内服、外用，植物、动物、矿物药在内的2000多个方药，在此基础上精选编辑了包含640个方药的《抗疟方药集》。之后，屠呦呦就开始进行实验研究。说是课题组，其实初期仅有屠呦呦一人。1969年5月起，她开始制备中药水提物、乙醇提取物送军事医学科学院进行抗疟药筛选，至6月底送样品50余个，其中发现胡椒提取物对鼠疟模型疟原虫抑制率达84%。1969年7月，时值“523”任务下海南疟区现场季节。全国“523”办公室要求中药所去3人并带着上半年筛选样品中对鼠疟抑制率较高的胡椒及辣椒加明矾去做临床疗效观察。于是，中药所屠呦呦、郎林福、余亚纲3人前往海南。

　　在海南疟疾疫的临床验证发现，尽管胡椒和辣椒加明矾的多种制备样品对鼠疟抑制率达80%以上，但对疟疾患者只能改善些症状，而不能使患者的疟原虫转阴。任务结束后，屠呦呦被广东省“523”办公室授予“五好队员称号”奖状。

　　1970年，课题组主要精力还是放在了开展对胡椒的深入研究上。经效价测定，发现胡椒经分离提取后，不能提高效价；通过调节成分比例虽能提高效价，但远不如氯喹。同年9月，屠呦呦与余亚纲讨论扩大筛选范围，由余亚纲负责矿物药和动物药的筛选；屠呦呦负责植物药的筛选。但仅仅做了30余个筛选样品，其中包括青蒿乙醇提取物，疟原虫抑制率68%，屠呦呦课题组的抗疟药物筛选因为外部原因下马了。

　　 乙醚中性提取物（91#）

　　1971年5月22日至6月1日，全国疟疾防治研究领导小组在广州召开了疟疾防治研究工作座谈会。中研院派屠呦呦和针灸所的曹庆淑参加了会议。会议传达了周恩来总理对加强热带地区恶性疟疾防治研究工作的重要指示，对前期全国抗疟研究情况进行了总结，并提出了疟疾防治研究工作五年规划的重点与要求。

　　广州会议后，中研院在全院抽调相关人员，组成了中西医结合、基础临床结合、针药结合的疟疾防治研究小组。其中，药物筛选工作由4人组成，屠呦呦负责全面工作；郎林福负责建立鼠疟动物模型, 开展药效筛选和评价。

　　1971年7月16日，中研院的抗疟中药筛选重新上路。至1971年9月初，研究人员共筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个，但结果令人失望。筛过的中药包括青蒿，对疟原虫的抑制率高时也只有40%左右。屠呦呦对前期的研究进行了认真分析，并重温以往研究过的几个一度出现苗头的药物的历代文献。比如青蒿，中国已有2000多年的应用历史，青蒿治疗疟疾则始于公元340年间的东晋葛洪《肘后备急方》，之后宋《圣济总录》、元《丹溪心法》、明《普济方》等著作均有“青蒿汤”、“青蒿丸”、“青蒿散截疟”的记载，明李时珍的《本草纲目》还载有治疗疟疾寒热的实践。在反复研读文献过程中，《肘后备急方》“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”的描述给了屠呦呦新的启迪。为什么古人用“绞汁”？既往的提取研究，一般中药常用水煎煮或者乙醇提取，但结果都不好，难道青蒿中的有效成分忌高温或酶的影响？青蒿在什么情况下才能绞出“汁”来？只有嫩的枝叶才会绞出汁来，这是否还涉及药用部位以及采收季节的问题？后来的实验证明，确实只有青蒿叶子才含有抗疟有效成分——青蒿素，占大量份额的坚硬茎秆是不含青蒿素的。屠呦呦终于找到了开门的钥匙！经过周密思考，她重新设计了研究方案。对一些重点关注的药物，还设计了多个方案。如青蒿就设计了用低温提取，控制温度在60度以下；用水、醇、乙醚等多种溶剂分别提取；将茎秆与叶子分开提取等方案。课题组从1971年9月启用新方案，对既往曾筛选过的重点药物及几十种新选入的药物进行筛选研究。试验研究发现，青蒿乙醚提取物对鼠疟模型有较高的效价，但杂质较多，且有一定毒性，遂又将提取物分为中性和酸性两个部分。实验证明，酸性部分具较强毒性又无效，而保留下来的中性部分才是抗疟药效集中的有效部分。功夫不负有心人，经过一次次反复实验，终于在1971年10月4日，编号为第191号的乙醚中性提取物（出于保密命名为91#）展现了令人振奋的结果：对疟原虫的抑制率达100%！筛选工作终于出现了突破。此后，屠呦呦和她的团队又不断完善提取、精制方案，制备样品。同年12月13日到1972年1月，在猴疟模型上的研究也获相同结果，确证乙醚中性提取物是活性物质，这是发现青蒿素的关键一步。1972年3月8日，屠呦呦在南京召开的抗疟药研究内部会议上，报告了青蒿及其提取物对鼠疟、猴疟具有良好抗疟作用的重大发现。会后，全国“523”办要求中药所当年在海南疟区试用青蒿有效提取物，观察临床抗疟疗效。

　　要深入临床研究，就必须先制备大量的青蒿乙醚提取物，进行临床前的毒性实验和制备临床观察用药。限于条件，屠呦呦课题组只能采用土法，买来大缸充当提取锅，每天加班加点，星期天也不休息。由于每天接触大量化学溶剂，通风条件又不好，屠呦呦因此得了中毒性肝炎。然而压力和困难并没有压垮课题组的科研人员。

　　乙醚中性提取物有了，但在进行临床试验前时却出现了问题：在个别动物的病理切片中，发现了疑似毒副作用。经过几次动物实验，疑似问题仍然未能定论。屠呦呦综合分析青蒿古代的用法又结合实验动物的表现，认为不至于发生疑似的毒副作用。为了不错过临床观察季节，她提出愿以身试药。领导研究后同意了屠呦呦的申请。屠呦呦和课题组另外两位科研人员接受了青蒿提取物的人体试验。经一周观察，未发现该提取物对人体有明显毒副作用，3位受试者情况良好。考虑到临床用药方案可变动的灵活性，以充分显示其抗疟疗效，所内又补充了5例增大剂量的人体试服，结果未发现疑似的毒副作用。

　　就这样，屠呦呦亲自携药赶赴海南昌江疟区与中研院已在那里的针灸研究所从事针灸“523”任务的临床医疗队会合。在1972年8～10月的时间里，他们完成了21例临床抗疟疗效观察任务，包括间日疟11例，恶性疟9例，混合感染1例。临床结果令人满意，间日疟平均退热时间19小时，恶性疟平均退热时间36小时，疟原虫全部转阴。是年还同时在北京302医院验证了9例，亦均有效。在1972年11月20~30日在北京召开的全国各地区“523”办公室主任座谈会上，屠呦呦报告了青蒿乙醚中性提取物首次临床30例抗疟全部有效的结果。

　 　发现青蒿素

　　发现有活性的青蒿乙醚中性提取物后，在中研院和中药所领导的大力支持和协调下，屠呦呦一边组织大量提取青蒿乙醚中性提取物，准备临床验证用药；一边指导课题组对青蒿乙醚中性提取物开展有效成分的分离、提取工作。后来发现，在北京产的青蒿中青蒿素的含量仅有万分之几。可想而知在当年那样的条件下，青蒿素分离提取工作的难度之大。屠呦呦和课题组人员在探索中前进。他们选用不同性能、不同规格的吸附剂，先用板层析探索合适条件再上柱子，用不同极性的溶剂洗脱，再进行动物模型验证是否有效，以便追踪有效物质，发现有效单体。

　　1972年4月26日~6月26日，课题组先后得到少量颗粒状、片状或针状结晶。8月1日，屠呦呦在对青蒿乙醚中性提取物的化学分离中，经硅胶板层析，发现用硅胶分离的效果为好。在屠呦呦去海南验证青蒿乙醚中性提取物临床疗效前，再次召开课题组会议，对进一步提取有效成分的方案进行研究，并把课题组人员分甲、乙两组，分别从青蒿乙醚中性提取物中分离活性成分。在她到海南暂离实验室时，由倪慕云主持工作。课题组不断地改进和完善提取分离方法和条件，进一步去粗存精。当年9月25日、9月29日、10月25日、10月30日、11月8日，倪慕云、钟裕容、崔淑莲相继分得多个结晶。

　　在圆满完成91#药临床验证任务后，屠呦呦立即投入到化学研究中，她和课题组讨论、比较分析了已得的化学单体，通过显色反应、板层析Rf值等鉴别异同，整合所分得的成分，并开始在鼠疟上评价药效。1972年12月初，鼠疟实验发现，从11月8日分得到的II号结晶有显效，小鼠口饲50毫克每公斤体重可使疟原虫转阴。首次以药效证实了从青蒿中获得的具有抗疟活性的单一化合物(曾称为“青蒿针晶II”等，后定名为青蒿素)。课题组将1972年11月8日定为青蒿素的诞生之日。这也是青蒿素发现史上一个值得纪念的里程碑。

　　档案表明，1973年4月，青蒿素被确定是一个不含氮的化合物，分子量为282，分子式为C15H22O5，属于倍半萜类化合物。在1974年4月于河南商丘召开的“疟疾防治药物（化学合成）研究专业会议上，青蒿素、双氢青蒿素的研究情况首次在内部专业会议上公开。青蒿素结构的首次公开发表则是在1977年。

　　 双氢青蒿素问世

　　自1973年年初起，屠呦呦与课题组开展了对青蒿素的化学鉴定研究，并请母校林启寿教授指导分析，明确为不含氮的倍半萜内酯类化合物，属新结构类型抗疟药,并建议做衍生物，以确定其功能基团羰基的存在。

　　1973年9月下旬，屠呦呦又开展了青蒿素的衍生物实验，发现青蒿素经硼氢化钠还原，羰基峰消失，佐证青蒿素中羰基的存在，并由此在青蒿素结构中引进了羟基。经课题组人员重复实验，结果一致。此还原衍生物的分子式为C15H24O5，分子量284。这个还原衍生物就是双氢青蒿素（曾称还原青蒿素）。课题组的倪慕云在还原衍生物引进乙酰基，此乙酰化产物的抗鼠疟效价更高。这说明，青蒿素分子引进羟基之后，可以制备多种衍生物，为研究构效关系创造了条件。

　　1975年，课题组对青蒿素、过氧基团去留、内酯环羰基还原、乙酰化等的构效关系进行了研究。证实了青蒿素结构中过氧基是抗疟活性基团，在保留过氧基的前提下内酯环的羰基还原成羟基（即双氢青蒿素），可明显增效；在羟基上增加某侧链，药效可进一步增加，提示修饰青蒿素的部分结构，能改变其理化性质，增强抗疟活性。有关研究情况曾向“523”办公室做过汇报。双氢青蒿素除本身具有强于青蒿素的抗疟活性外，它还是合成青蒿素类药物的前体。青蒿素类的其他抗疟药是以双氢青蒿素为基础的，如青蒿琥酯、蒿甲醚等。因此，双氢青蒿素的发现是屠呦呦及其课题组又一个重要贡献。

　　双氢青蒿素在1992年获得《新药证书》，并转让投产。双氢青蒿素临床药效提高10倍，用药量小，复燃率降至1.95%，进一步体现了青蒿素类药物“高效、速效、低毒”的特点。

　 　“523”大协作发挥重要作用

　　青蒿素的研究历程与成果表明，这是全国“523”项目大协作的产物。1978年11月28日在扬州召开青蒿素鉴定会时，主要研究单位就列了6家，主要协作单位有39家之多，参加鉴定会的人员达100多人。青蒿素鉴定书有这样的记载：1972年以来，全国十个省、市、区用青蒿制剂和青蒿素制剂在海南、云南、四川、山东、河南、江苏、湖北以及东南亚等恶性疟、间日疟流行地区，进行了6555例临床验证。其中青蒿素制剂治疗2099例。这么大的工作量，即使在今天，靠几个单位也是难以完成的。可见，全国大协作对促进青蒿素的开发起到了至关重要的作用。而这个大协作的组织、协调者，就是全国“523”办公室。

　 　被国际认可

　　随着“文化大革命”结束，中国大力推进改革开放，国际交往日趋活跃。此时，青蒿素的发明引起世界卫生组织（WHO）的高度关注。1981年10月，经WHO致函中国卫生部，提议在中国北京召开青蒿素国际会议。这就是中国首次向世界全面公开青蒿素抗疟成就的大会。会议的组织工作由WHO和中研院共同组成的组织委员会负责。与会的美、英、法、印等国的7位专家，对我国科学工作者继承传统医学遗产并与现代科学技术相结合，创造出的独特的科研成就造福人类表示钦佩，对取得的成就表示衷心的祝贺。

　　屠呦呦代表课题组以《青蒿素的化学研究》为题，第一个作报告，会议主席WHO疟疾化疗科学工作组阿南德教授高兴地评论说：青蒿素的发现和青蒿素类衍生物的研究成功，其重要意义在于，该类化合物的独特结构以及抗疟作用方式，和任何已知抗疟药毫无雷同之处。这就为今后设计合成新的抗疟药提供了新思路。会上，药理、毒理、临床等方面的专家也作了详尽的报告，青蒿素由此为世界所熟知。

　　WHO从1995年起，陆续将我国研发生产的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚-苯戊醇复方列入WHO第9、11和12版《基本药物目录》，推荐给世界各国。由我国自行研制的青蒿素类抗疟药进入WHO基本药物目录，这在历史上还是第一次。

　　青蒿素类药物在世界范围内的广泛应用，大幅度降低了全球疟疾病死率，成为全球疟疾治疗的首选药，得到了世界的公认。青蒿素的发明为人类带来了一种全新结构的抗疟新药，解决了长期困扰医学界的对奎宁类药物已经产生耐药性的疟疾治疗问题，这是中国对世界医学所做的重要贡献，其中饱含了屠呦呦和其同事的艰辛努力，充满了中西医药融会贯通的智慧。