瞄准可提取及浸出物评估安全风险  
    ——药品与包装容器系统相容性研究探讨  
    
    □ 霍秀敏  马玉楠  蒋  煜 
    
    药品与包装容器系统的相容性研究是药品监管部门高度关注的问题，也是药品研发及生产企业亟待了解并需进行研究的内容。对于如何进行药品与包装容器系统的相容性研究，目前还没有全面、成熟、具有实操意义的指导原则，故国内药品研发及生产企业在进行包材相容性研究方面存在较大的盲目性，其在研究设计、研究内容及结果评估等方面均存在较多的问题。本文在参考相关专著及文献的基础上，对药品与包装容器系统相容性研究的思路、内容、所用分析方法、结果评估等进行阐述，期望能对药品研发及生产企业有所启发和帮助。 
    
    研究内容 
    
    进行药品与包装容器系统的相容性研究，首先应从了解包装容器系统组件（评估确定的关键组件）及材料组成入手。因为包装容器系统组件材料的组成成分是可提取物及浸出物的主要来源，故获得尽可能多的材料组成及工艺过程信息是非常重要的。应根据材料的配方及工艺信息，对潜在的浸出物的安全性进行早期风险评估，判断材料是否符合安全性要求。 
    
    材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性。材料的生物安全性试验及结果判断可参照美国药典（USP）方法。 
    
    关于关键组件，如吸入制剂，其关键组件的定义为直接接触药品处方、患者嘴及鼻黏膜，或者影响装置功能性的部件。因吸入制剂的装置设计差别较大，且较复杂，故药品生产企业应根据特定产品及其使用情况，评估确定关键组件。 
    
    在确定了包装容器系统及组件材料后进行的药品与包装材料的相容性试验，主要包括：提取试验、迁移试验和吸附试验。 
    
    1.提取试验 
    
    提取试验是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取研究，目的是通过提取试验发现并量化潜在的浸出物，并利用提取试验中获得的可提取物种类（包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物）和水平信息，以及发现和量化的这些化合物建立灵敏、专属的分析方法，并指导后续的浸出物研究（迁移试验）。 
    
    提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH值、极性及离子强度等。提取条件一般参考制剂的工艺条件，对注射剂要特别考虑灭菌工艺条件，通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式尽可能多地提取出材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈（也可称为控制的提取试验），以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比（根据临床用法用量设计），即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。 
    
    2.迁移试验 
    
    通常，提取试验中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取试验获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物不一致。另外，包装材料中某些组分虽然可在提取试验中获得，但在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中，而该可提取物可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应，这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。因此，在进行提取试验的基础上，仍应采用真实制剂进行迁移试验。 
    
    迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入制剂中的物质。通常是通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装材料充分接触）中增加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解或是由提取试验获得的可提取物信息），来获得药品中含有的浸出物信息，包括浸出物的种类及含量水平。 
    
    另外，如果包装材料由不同的材料分层组成（如三层、五层共挤膜袋），则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或黏合剂不会迁移至药品中（半透性材料包装均应进行外层油墨或黏合剂不会迁移至药品的研究）。 
    
    3.吸附试验 
    
    吸附试验是为明确活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致制剂质量改变所进行的研究。吸附试验用于评价由于吸附或吸附作用引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况，如脂溶性药物、抑菌剂可被塑料吸附等。 
    
    通常，吸附试验可通过制剂稳定性试验监测相应的质量指标进行。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等，获得包装材料对活性成分及功能性辅料的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分，以及抗氧剂、防腐剂的常规消耗量）。必要时可设对照组，选择通常认为不会发生吸附的包装材料（如玻璃等）作对照，进行平行试验。 
    
    分析方法及验证要求 
    
    可提取物/浸出物是化学物质，为有机物或是无机物，主要是包装材料的组成成分及其降解产物，也可能是组分及其降解产物与其他成分反应生成的产物等。较之活性成分或辅料中的杂质，可提取物/浸出物具有化学结构多样性及更大的浓度差异，且含量极低，特别是浸出物的含量更低，属痕量分析，故应选择具有较高灵敏度和专属性的分析方法。 
    
    可提取物/浸出物的分析测试方法通常采用气相色谱-质谱（GC-MS）、高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）、离子色谱（IC）、电感耦合等离子体发射光谱（ICP）以及原子吸收光谱（AAS）法和联机技术等。 
    
    GC-MS法用于易挥发有机物的测定，HPLC-MS法用于不挥发有机物的测定，IC法用于阴离子或阳离子化合物的测定，ICP和AAS法用于元素或元素离子的测定。 
    
    通常根据包装容器系统的安全性要求，由安全性阈值（SCT）或每日允许最大暴露量（PDE）计算出分析评价阈值AET，并依据AET值选择可灵敏检出相关化合物的分析方法。对可提取物测定方法无需进行全面的验证，仅需进行简单的方法验证，包括灵敏度和专属性等。 
    
    迁移试验所用的分析方法通常会采用经提取试验选择确定的分析测试方法，但在进行浸出物测定时，因浸出物的浓度往往低于可提取物，且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依据，故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证，包括专属性、灵敏度（检测限、定量限）、线性及范围、重复性等，以证实其方法能灵敏、准确、稳定地检出制剂中的浸出物。如果浸出物与可提取物的种类不一致，即浸出物超出了可提取物的范畴，且可提取物的检测方法不适用时，则应针对浸出物的实际情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确、稳定地检出制剂中相关的浸出物。 
    
    结果分析与评估 
    
    在有效期内，浸出物的种类及含量水平是评估包装容器系统安全性的依据。 
    
    应汇总提取试验获得的可提取物信息，了解或确认包装组件材料的组成，发现并量化潜在的浸出物。如已经获得包材的配方及生产过程信息，可将提取物分布与获得的包材组成信息进行比较，进一步确认提取试验设计的合理性及包装材料的组成。如经比较确认某可提取物与材料中的成分不符，则应对该可提取物进行分析溯源，并追溯至材料中的组成成分。如该可提取物不能追溯至材料中的组成成分，一方面可与包材生产商重新确认材料的配方及生产工艺，另一方面可以明确某可提取物相关化合物确实未用于材料中。 
    
    通过迁移试验定性定量制剂产品中的浸出物，可了解药品在有效期内浸出物的水平及变化趋势，确定制剂产品在有效期内最大的浸出物水平，并据此进行安全性评估。 
    
    应分析汇总浸出物的种类及含量水平，进行必要的化合物归属或结构鉴定，并根据其结构类型归属浸出物的毒性风险级别；通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（PDE）；评估浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的浸出物水平计算每日暴露量，并与毒理学评估中得到的PDE进行比较，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。 
    
    如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，则可对相应的浸出物进行安全性研究，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估浸出物水平是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的安全性阈值（当浸出物水平低于这个值时，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影响可忽略不计）和限定阈值（当一个特定的浸出物水平低于这个值时，不需要对这个浸出物进行安全评价，除非这个浸出物的构效关系显示它可能存在安全风险），评估浸出物是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。 
    
    （作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心） 
    
    相关链接 
    
    药品与包材相容性研究思路 
    
    药品与包装容器系统的相容性研究，应在药品研发初期或是包装容器系统组件材料的选择阶段就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程。首先，应对包装容器系统组件所用材料进行安全性评估，并通过初步的稳定性试验选择包装材料，包括通过对材料配方中成分的毒性进行评估，决定是否使用该包装材料；通过初步的稳定性试验考察包装容器系统对药品稳定性的影响，以及包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附等。然后，再经加速试验和长期稳定性试验，确认包装容器系统可以确保药品质量稳定，并与药品的相容性良好，或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。药品上市后，如需变更包装，则应评估包装材料的变更对药品质量可能产生的影响，并根据此变更对药品质量可能产生影响的程度，设计相关的试验并进行研究，特别是应进行变更后包装材料与药品的相容性研究，以证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量的变化及安全性风险。 
    
    

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