在过去的几十年里，尽管医药行业在癌症的分子机制研究方面取得了积极的进展，但具有较好疗效的癌症靶向治疗药物还是不能满足实际需要，靶向治疗药物及其搭配诊断产品的开发与政府部门评估之间的协调也面临着诸多挑战。 
    首先，业内对于预期用于已通过分子标记物确诊的亚群患者的靶向治疗药物如何研究存在争议。美国食品药品管理（FDA）肿瘤药物咨询委员会表示，对临床试验的受试者应根据生物标记物水平进行分级，还应该分别对生物标记物阳性和阴性患者的治疗效果进行评价。 
    其次，由于试验药物对未入选患者或者“目标患者”进行治疗可能存在不同的效果，因此，临床研究中如何选择对照药物还存在不确定因素。 
    最后，在FDA，癌症药物评价由药品评价与研究中心(CDER)完成，而诊断产品评价是由器械和辐射健康中心(CDRH)完成。产品开发者与掌握政策标准和管理规程的评价中心需要在靶向治疗药物和诊断产品合作开发的早期达成协议并协调好。虽然FDA针对药物和诊断产品的合作开发已经发布了一些文件，但并没有正规的指导原则可以参照。因此，最近国外也在探索保证和加速癌症靶向药物和搭配诊断产品开发与批准的更好的途径。 
    充分考虑患者获益 
    癌症靶向药物试验设计应该遵循三个原则。首先，应该进行靶向药物对通过搭配诊断确定的生物标记物阳性的亚群患者评价的试验设计。如果目前有充足的证据显示生物标记物阳性患者将会从候选药物中获得最大的益处，或者有足够的生物标记物阳性患者可以保证结果有统计检验效能，然后适当进行癌症靶向药物治疗生物标记物阴性患者的研究，将会更客观地评价靶向药物对生物标记物阳性患者的效益。如果生物标记物阳性亚群患者在总患者数中所占比例相对较高，或者生物标记物阳性和阴性患者的区别(诊断测试临界值)难以建立，那么试验设计的效率就会较高。不过，如果已确定新的治疗药物并不会让所有患者受益，或者目标亚群患者受益较小以及诊断测试临界值已建立，那么就需要丰富设计——生物标记物阳性患者随机接受试验药物或者标准治疗，生物标记物阴性患者仅接受标准治疗，这样可能会更有效。 
    应用恰当的试验设计能够潜在地增加研究效率。有人提出，选择合适的生物标记物的Ⅲ期临床试验设计能够检测治疗药物对整体患者和亚群患者的益处，而且还可使研究者将来在试验中确定治疗敏感性患者，选择合适的生物标记物。I-SPY 2试验（通过显像和分子分析的方法来预测治疗反应的系列研究）就是很好的例子，该试验的设计巧妙地解决了加速Ⅱ期试验中靶向药物临床开发的挑战。生物标记物地位的回顾分析作为治疗效果的预测因子，可以为批准用于诊断测试提供充足的依据：如果试验中的测试经分析得以验证，应该可以广泛应用于研究人群，对生物标记物阳性患者的治疗也应是有效的。 
    其次，试验设计应该考虑到特殊类型的癌症或者癌症的不同阶段，这样申请人可以寻找一个适应证（不论临床是否有标准治疗在应用）。虽然一项批准的研究设计会首选随机对照试验，不过在特殊类型癌症或其发展阶段，如果没有标准的治疗药物，而一个作用于生物标记物新的靶向药物和搭配诊断产品的批准主要是基于设计良好且更具说服力的试验，这些试验更能证明治疗终点所显示的疗效，FDA也会认可预测的临床疗效(例如临床相关替代终点的改变)。重要的是需要有令人信服的证据可以说明疗效并非是癌症的自然史。 
    第三，批准的试验需要评价附加终点以预测临床效益。对临床结果有治疗反应的生物标记物可以用于评价癌症靶向药物的疗效，把确定的生物标记物作为治疗重点仍具有不确定性，不过符合FDA(或者EMA)要求的新开发的生物标记物在药物开发中更具说服力。 
    确定“变数”避免偏差 
    对药物和诊断产品在癌症治疗中联合使用的评估和批准是一个综合过程，在这个过程中，需要加强对药物和诊断产品搭配评估的合作，FDA各中心的证据规程也要有良好的协调性。同时，产品开发者还要减少影响评估和批准的各种不确定因素。 
    靶向药物的批准程序要求与常规药物的批准政策有所不同，测试能否明显区别患者对靶向药物治疗是有效还是无效决定着药物和搭配诊断产品批准的可能性。用于评价所有患者生物标记物的靶向药物试验设计需要预先进行分级分析，以确定可能存在的变数。对于生物标记物阴性或者阳性患者都要随机分为治疗组和对照组，试验设计需要同时评价药物的疗效和诊断产品的预测价值。与其在批准之前通过扩展试验以证实测试阴性患者对治疗无反应，不如有目的的批准进行对药物有反应的阳性患者进行研究。这些都是以批准后的研究来证明基于常规终点的药物的临床效益和安全性，同时证明诊断产品的广泛临床应用价值。与加速药物批准一样，在特殊的临床研究中也应该采用证据标准的政策。 
    综上，癌症靶向药物开发和批准过程应该建立在目前加速批准政策和FDA的概念文件上，并建立一定的机制，包括药品说明书上需要提供诊断测试信息和首先可能会使亚群患者受益最大的临床事实。同时还要避免评价药物治疗效果的生物标记物在上市前的成本投入过高（即使这些评价在上市后可能还需要进行）。另外，支付者可能会担心药物没有充足的临床疗效，如何缓解他们的担忧以及提高成本效益比需要进一步探讨，这样也有助于增强已批准产品的价值。更重要的是，要使当局提供更深入和快速的批准通道成为可能，这样也会使患者从癌症靶向药物获得最大的临床效益。 
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    FDA已批准的靶向治疗药物 
    近年来，FDA批准了多种癌症靶向治疗药物，现根据其作用机制分类如下： 
    信号转导抑制 
    信号转导抑制剂是一类可以阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶和生长因子受体的靶向治疗药物。获批的药物有： 
    甲磺酸伊马替尼(Gleevec) 适应证为胃肠道间质瘤(罕见的胃肠道癌症)、慢性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生疾病和全身性肥大细胞增多症，属于小分子药物。 
    达沙替尼(Sprycel) 适应证为慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞性白血病，是酪氨酸激酶小分子抑制剂。 
    尼罗替尼(Tasigna) 适应证为慢性髓细胞性白血病，属于酪氨酸激酶小分子抑制剂。 
    曲妥珠单抗(赫赛汀) 适应证为某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。 
    拉帕替尼(Tykerb) 适应证为某些晚期或者转移性乳腺癌，属于小分子药物。 
    吉非替尼(Iressa) 适应证为晚期非小细胞肺癌，属于小分子药物。 
    厄洛替尼(Tarceva) 适应证为晚期非小细胞肺癌和不能手术切除的或者转移的胰腺癌，是小分子药物。 
    西妥昔单抗(Erbitux) 适应证为头颈部鳞状细胞癌。 
    帕尼单抗(Vectibix) 是第一个完全人源化单克隆抗体，适应证为转移性结肠癌。 
    罗莫司脂化物(Torisel) 适应证为晚期肾癌，是小分子药物，是丝氨酸/苏氨酸激酶激酶mTOR抑制剂。 
    依维莫司(Afinitor) 适应证为其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤，是小分子药物。 
    凡德他尼(Zactima) 适应证为不适合手术治疗的转移性甲状腺髓样癌，是小分子药物。 
    调控蛋白功能 
    这类靶向药物可改变调控基因表达和其他细胞作用的蛋白功能。获批的药物有： 
    伏立诺他(Zolinza) 批准治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，是小分子药物。 
    罗米地辛(Istodax) 也是批准治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤小分子药物。 
    贝沙罗汀(Targretin) 批准治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤，是一种新型的合成维甲酸类似物。 
    阿维A酸(Panretin) 批准治疗AIDS相关的卡波济肉瘤(KS)病人的皮肤损伤。 
    促进癌细胞凋亡 
    有一些癌症靶向药物可以诱导癌细胞凋亡(死亡)。其中获批药物有： 
    硼替佐米(Velcade) 批准治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)。 
    普拉曲沙(Folotyn) 批准治疗外周t细胞淋巴瘤，是一种抗叶酸制剂。 
    阻止肿瘤血管生长 
    肿瘤生长必须有血液供应，以获得持续增长的氧和营养物质。这类药物通过干扰肿瘤血管生长可阻止肿瘤的生长。获批的药物有： 
    贝伐珠单抗(阿瓦斯汀) 批准治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。 
    索拉非尼(Nexavar) 批准治疗晚期肾癌和肝癌，属于络氨酸激酶小分子抑制剂。 
    舒尼替尼(Sutent) 批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤。 
    帕唑帕尼(Votrient) 批准治疗晚期肾癌。 
    提高免疫系统功能 
    这类靶向药物通过提高患者免疫系统功能破坏癌症细胞。获批的药物有： 
    利妥昔单抗(Rituxan) 批准治疗特定类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤和与其他药物联合使用治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。 
    阿仑珠单抗(Campath) 批准治疗B细胞淋巴细胞白血病。 
    奥伐单抗(Arzerra) 批准用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的淋巴细胞白血病。 
    易普利姆玛(Yervoy) 批准治疗不可切除或者转移性黑色素瘤。 
    向癌细胞递送毒性分子 
    这类靶向药物如单克隆抗体通过向特定的癌细胞递送毒性分子发挥疗效。获批的药物有： 
    托西莫单抗和碘131放射性标记的托西莫单抗(Bexxar) 批准用于治疗特定类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤。 
    替伊莫单抗(Zevalin) 批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 
    地尼白介素2(Ontak) 批准治疗皮肤T细胞淋巴瘤。

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