近日，由浦江医药论坛、扬子江药业集团上海海尼药业有限公司、上海海雁医药科技有限公司联合主办的“创新药物研发要素的探索”浦江医药论坛上，多位有丰富实战经验的创新药物研发领军人员进行演讲，和与会者分享了发展、创新、合作、共赢的核心理念，共同探索中国医药创新之路。

　　 药物代谢在新药研发中起桥梁作用

　　“我国制药工业正在迎来创新药物研发的黄金时代，药物代谢和药动学研究则是新药研发的重要环节。”中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心主任钟大放教授表示，国家食品药品监管总局（CFDA）数据显示：2009年新药临床研究申请40项，约40%因药物代谢性质不佳而被淘汰；2013年新药申请增至100项，10%因药物代谢方面的原因而被淘汰。

　　钟大放介绍，新药代谢和药动学研究的内容主要包括：在发现阶段，进行代谢稳定性、膜通透性和代谢位点的研究，用于结构优化和筛选；在临床前研究阶段，进行代谢种属差异、动物药动学、生物利用度以及组织分布等研究，用于申报临床试验；在临床研究阶段，开展人体药动学、代谢产物鉴定、排泄和物质平衡、药物相互作用等研究，用于申报上市。

　　“药物代谢的影响因素研究是化学创新药物代谢和药动学研究的重要内容之一。”钟大放举例说，如吗啉硝唑是新型第三代的硝基咪唑类抗菌药，主要用于有阿米巴虫、毛滴虫和厌氧菌引起的感染。人体内代谢研究结果显示：吗啉硝唑是肾转运体的底物，肾功能不全患者与健康人药动学存在差异。因此，在药品说明书注意事项中，需要对于重度肾功能不全患者的用药做出特殊说明。

　　药物相互作用（DDI）是新药代谢和药动学研究的另一个重要内容。在某些情况下，如果了解DDI时如何调整剂量或更改给药方案，或了解如何避免DDI，则会大大降低药物上市的风险。在少数情况下，DDI会导致药物无法安全上市，而DDI风险较低的其他替代药物则有可能上市。钟大放继续举例：西立伐他汀是拜耳公司研制的治疗高胆固醇血症药物，1997年上市，但其和吉非罗齐联合使用时，出现致死性的横纹肌溶解症，因此2001年撤市。

　　钟大放强调，药物代谢如桥梁连接着新药研发的各个学科，在新药研发过程中发挥着十分重要的作用。

　　 制剂设计解决创新药研发难题

　　中国科学院上海药物研究所甘勇教授介绍，制剂研发贯穿着创新药物的发现和开发阶段，对于改善和提高候选化合物的成药性十分重要。创新药物研发中存在着“类药性差”、“生理屏障”等难题，而理想化的制剂设计往往是解决难题的重要策略之一。

　　甘勇指出，在创新药物发现阶段，应重点关注药效（生物活性）和毒性（药理毒理）等研究问题，提高药物暴露量。根据处方前信息给出的药物理化性质，利用增溶、提高药物透膜能力等制剂技术，可以提高药物的暴露量。比如，生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ和BCS Ⅳ类的药物在在研药物中占90%，增溶技术可用于解决难溶性药物研发的难点。

　　甘勇具体阐述说，新型的增溶技术有以下几种：包合技术，通过使药物高度分散和增加药物润湿性以提高药物溶解度；胶束増溶技术，通过加入表面活性剂形成胶束以提高药物溶解度；固体分散技术，将难溶性药物采用一定手段分散在水溶性固体材料中，可显著提高药物溶解度；通过加入表面活性剂、助表面活性剂、油相等，将水难溶性药物制备成乳剂或亚微乳剂，以提高药物溶解度。

　　而在创新药物开发阶段，应重点关注提高疗效和降低毒性问题，以创造高效、低毒、有良好的患者体验的临床药物。甘勇表示，要根据处方前信息，利用提高生物利用度的制剂技术，创造符合创新药物开发阶段制剂要求的药物制剂。BCSⅡ、Ⅲ类药物的生物利用度就可用制剂手段提高。一是改善药物的理化性质，如提高药物溶解度，改变晶型；二是增强药物在胃肠道内的稳定性，如制成肠溶制剂、应用代谢酶抑制剂或纳米载药技术；三是延长药物在胃内滞留时间，制成胃内滞留制剂，如胃内漂浮制剂、胃内生物黏附性制剂、胃内渗透压控释制剂；四抑制肝肠细胞代谢及外向性载体转运；五是増溶-缓释制剂新技术联用，如包合物-缓释制剂、固体分散体-缓释制剂等。

　　甘勇指出，药物制剂可以影响药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程，而制剂研究贯穿了创新药物的发现和开发阶段，并发挥着重要作用。

　　 风险管控原则贯穿研发过程始终

　　中国科学院上海药物研究所林莉萍研究员强调，新药研发是一项系统工程，涉及化学合成、制备工艺、分析检测、原料药质控、质量标准制定、制剂处方筛选、制剂的质控和标准，以及药理药效、药代、安评、临床、数据分析、统计等方方面面，在研发过程中需要各部门紧密配合，通力合作，任一过程出现问题都可导致前功尽弃。

　　作为一名新药临床前项目主管，林莉萍表示，新药研发的基本原则之一就是风险管理原则，要使疾病治疗的临床获益/风险比最大化，这一研发评价思路必须贯穿于药物研发的整个生命周期。而新药研发的效益风险评价主要关注两点：一是关注非临床研究结果提示的效益风险，综合评价毒理学、药效学、药代研究的信息，如安全窗；二是围绕拟定临床开发方案来评价效益风险，要考虑到临床需求、临床价值、临床方案及不良反应的风险防控。

　　林莉萍介绍，新药能否进入临床试验的主要有几个要点：立题依据是否合理，结合临床需求，研究数据是否表明其临床效益远大于临床风险；是否有支持适应证的有效性结果和初步作用机制；临床前药效学的用药剂量、给药周期、给药途径能否支持拟定的临床试验；非临床安全评价是否暴露了毒性、毒性靶器官；非临床药代是否具有良好的体内吸收、分布、代谢和排泄特征；拟定的临床试验方案是否安全可控。

　　林莉萍指出，新药研发过程中会发现各种问题，应充分发挥各环节人员的各自优势，不断解决出现的各种问题。在各种问题得到解决的时候，也是新药研发成功的时候。但是，一旦发现无法解决的关键问题，应及时终止研发，以避免浪费宝贵的研发经费。

　　 选择合适的新药研发模式

　　山东亨利医药科技有限责任公司项目主管李丽表示，我国新药研发约有5种模式：快速跟踪性新药模式，获得的是Me-too、Me-better等药物；首创新药模式，即First-in-class模式；Me-only新药模式，即针对临床未满足需求的一种独有的新药模式；505(b)(2)新药模式，是针对那些已经上市失去市场独占期的药物，产品包括新适应证，已批准活性成分的新组合，新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等；（国外）引进新药模式。

　　李丽分别介绍说，快速跟踪性新药模式实质上是通过对已知靶点有活性的化合物的结构修饰而获得专利，通过临床开发来成为所谓的独家新药的一种模式，大部分国内公司都采用这该模式。Me-too新药模式虽然简单，但是具有非常强的时效性，开发费用和首创新药一样昂贵。快速跟踪性新药模式致命的问题在于，临床未满足的需求已经被首创新药满足，因而注定没有太大的市场空间。首创新药模式对制药企业要求则较高，多数的立项基于基础科学的进步。该模式竞争力强，经验不足、实力不济的企业容易被大药厂Me-too。大药厂之所以争先恐后地做首创新药，其根本原因就在于首创新药在市场的顶端优势导致的马太效应，但真正的首创我国短期内实现还有一定的困难。Me-only新药模式是一种特殊的First-in-class，Me-only新药的发现多是基于临床实践的新发现，并且能够切实解决临床未被满足的需求。该模式需要更多的立项调研工作，虽然立项困难，但是由于没有竞争，后期的市场风险非常小。该模式可能是我国药企新药在国际化竞争中占有一席之地惟一可行的机会。对505(b)(2)新药模式而言，多数专利药的制剂技术已经符合临床需求，505(b)(2)申报的剩余空间狭小，同时也存在专利风险。

　　李丽指出，研发立项是新药研发过程的头等大事，有三个要素非常重要：选择适合的专注研究领域，避免进入没有机会的领域；打造独有的技术平台，只有形成核心技术平台，才有可能获得有竞争力的新药；拥有具有一定高度、宽度和管理及商业竞争经验的新药管理领导人。

　　最后，李丽总结了新药研发的三条定律。新药第一定律：任何同样机理的新药无法与仿制药竞争。新药第二定律：First-in-class在与Me-too/better新药竞争中总是胜出，首创新药的马太效应使其在竞争中占据优势。新药第三定律：即新药风险守恒定律。各种新药模式的风险相似，前置的风险有利，风险每后置一步其危害放大20倍。First-in-class和Me-only模式是风险前置的模式，而Me-too/better是风险后置的模式，风险前置的模式更有利于我国药企参与国际化竞争。

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