近日，国家自然科学基金委员会在《关于发布“十三五”第一批重大项目指南及申请注意事项的通告》中，发布了第一批26个重大项目指南。在26个重大项目中，共有5个项目与生物医学领域相关，其中包括“生物大分子药物高效递释系统”重大项目。业内专家在接受记者采访时表示，生物大分子药物已成为药物研发中最具发展前景的领域之一，在重大疾病治疗中发挥重要作用，但在体内递送方面仍存在诸多亟待解决的难题。构建安全高效的生物大分子药物递送系统，将是今后生物大分子药物发展的重要方向。

　 　“递送”是研发难题

　　中国药科大学药学院姜虎林教授表示，生物大分子药物包括蛋白质、多肽、抗体、核酸等。由于其作用靶点的高度专属性，对治疗重大疾病如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病等重大疾病具有明显优势。2015年，美国食品药品管理局（FDA）批准的46个新药中，生物大分子药物就有14个。

　　军事医学科学院放射与辐射医学研究所金义光教授表示，多肽、蛋白、核酸、多糖等生物大分子，有的是体内固有的生物活性分子（如G-CSF），有的来自动植物，有的是合成或半合成。它们往往是体内直接产生药理活性的物质，药效往往快和强。但是，生物大分子有其特殊的理化性质——分子量大，可能有高级结构，易失活或降解，从而带来吸收、降解、失活等问题，这就决定了将其开发成药物的最大障碍是“递送”问题，即如何将它们递送到作用部位，并发挥适当作用。姜虎林也指出，稳定性差、免疫原性强、难以有效跨越体内生物屏障等，仍然是开发生物大分子药物过程中亟待解决的难题。

　　金义光认为，采用先进的纳米技术、水凝胶技术、脂质体技术、控释技术等构建的高效递药系统，可获得保护生物大分子的活性和结构、促进吸收、靶向递送、控制释放等效果，使得生物大分子药物能真正在体内发挥作用，并且尽可能达到高效安全的治疗目的。“采用安全高效的递药系统，将生物大分子药物精准传递至靶组织、靶细胞以及靶细胞器，可大大提高其生物利用度，在保留其生物活性的基础上大幅降低其免疫原性，从而实现提高疗效、降低毒副作用的目的。”姜虎林如是说。

　 　盘点上市成果

　　姜虎林介绍，研发靶向性强、副作用小、生物利用度高的生物大分子药物递送系统是目前国内外的研发热点。如微球、微乳、脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等剂型，或是聚乙二醇（PEG）和微粒类载体相结合而制得的新型传递系统如PEG化的脂质体、纳米粒等，能够显著延长生物大分子药物的半衰期，提高其靶向性，同时降低其免疫原性，可极大提高蛋白药物和核酸药物的疗效。

　　金义光谈道，将生物大分子新型递药系统进行新药申报，目前主要采用简单和实用的技术，如PEG化减少大分子降解，得到缓释制剂；将多肽或蛋白包裹进可注射缓释微球中，大大延长释放和作用时间。这些技术的特点是生产规模可扩大、质量可控和重现、临床应用可靠安全。

　　姜虎林举例，由于PEG自身的理化性质，PEG化可显著增强蛋白或多肽类药物的体内滞留时间，延长半衰期，甚至实现被动靶向的作用。已上市的PEG化的蛋白质药物有：PEG化天门冬酰胺酶（Enzon公司，用于治疗急性淋巴细胞白血病）、PEG化干扰素α-2b（罗氏公司，用于慢性丙型肝炎）、PEG化的重组人粒细胞刺激因子注射液（齐鲁制药，用于化疗所致的中性粒细胞减少症等）、PEG化的重组人生长激素注射液（长春金赛药业，用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢）等。此外，还可以利用聚乳酸羟基乳酸（PLGA）微球装载蛋白质或多肽类药物。已经上市的PLGA微球制剂有：醋酸奥曲肽（诺华公司，用于需要长期给药的肢端肥大症及一些消化道类癌、神经内分泌肿瘤等）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药，用于子宫内膜异位症、前列腺癌等）等。

　　“由于技术限制，PLGA微球注射针头非常粗，注射后非常疼痛，所以寻求生物大分子药物的非注射给药方式也一直是药剂学、生物化学等领域的研究热点，涉及的给药途径包括口服、肺部、鼻腔、透皮、直肠、阴道、眼内等。”姜虎林介绍，国内上市的有北京三元基因工程公司的重组人干扰素α-1b喷雾剂、长春生物制品研究所的重组人干扰素α-1b滴眼液等。

　 　注重与临床的互动

　　姜虎林则认为，当前生物大分子药物高效递药系统研发面临的困难之一是安全性问题。所有用于人体的物质必须是生物相容、生物可降解的。为了增强生物大分子药物的稳定性，提高递送效率，各种药物辅料被引入。但无论哪一种剂型，辅料需要在提高有效性的同时尽量带来少的毒副作用，即在“高活性”和“安全性”之间取得平衡。比如，糖基化是提高促红细胞生成素稳定性的一种方法，同时研究也表明糖基化升高了免疫反应的发生率。纳米载体系统由于在递送生物大分子药物方面的优良表现受到关注，然而，一系列由纳米粒子引发生物毒性的报告也提示我们，在新技术大规模应用到临床前，必须做好收益与风险的评估。

　　“另一个挑战是有效性。”姜虎林提醒说，生物大分子药物在体内的递送是一个系统性级联过程，不仅要保证制备过程及体内传递过程中其活性和稳定性（比如PEG修饰的过程中对生物大分子药物活性造成的影响），还需要考虑如何有效穿越人体内的各个生理屏障，精准传递到靶组织、靶细胞以及靶细胞器，发挥其作用。因此，实现药物的高效传递必须综合考虑以上几个方面。

　　金义光则认为：“目前生物大分子药物递送系统研发的困难主要还是生物大分子的稳定性和制剂的生产可控性。”在使用各种先进制剂制备时，首先需要保证整个生产工艺不会给生物大分子的稳定性带来问题。基本生产工艺处方解决后，还要形成标准操作规程（SOP），保证批间的重复性和质量可控。因而，制剂研发人员应充分了解目标大分子的物理化学性质、临床应用等特点，同时对可生产实用的制剂技术有充分了解，将这些先进技术用于合适的生物大分子药物。

　　姜虎林强调，药剂学是建立在分子生物学、生理学、物理化学、高分子化学、材料学等多学科交叉上的一门综合性技术科学。鉴于生物大分子药物结构与性质的复杂多样性，为成功实现生物大分子药物的高效递送，我们需要的不仅仅是在药物传递领域这个小范围内的摸索，更应拓展范围，搞清楚大分子在体内传递过程中的基本理论，并与材料学研究者合作，找到最适合的传递材料。只有与不同学科背景的研究者紧密合作，方可推进这方面的进展。

　　“开展药物递送系统研究的最终目的是希望研究成果能应用于临床，解决临床遇到的问题。”姜虎林坦言，这就需要我们与临床医生密切沟通，及时了解临床对制剂的需求，防止闭门造车。反之，当我们的研究有所突破时，也应快速反馈于临床，并据此调整。与临床的联动可以大幅缩短研发进程，加快生物大分子药物从基础研究到应用的转化。

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