利妥昔单抗

　　利妥昔单抗(Rituximab)为一种抗CD20的人鼠嵌合性单克隆抗体药物，由Roche公司旗下的Genentech公司研发，分别于1997年11月和1998年6月获得美国食品药品管理局（FDA）和欧盟药品管理局（EMA）的批准。该抗体与B淋巴细胞表面CD20抗原特异性结合，通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)机制而引起B细胞溶解。其适应证为：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎。2015年，该药的全球销售额达71亿美元。

　　利妥昔单抗在研的生物类似药情况是，Celltrion公司和Hospira公司合作于2015年11月向EMA提交了CT-P10的上市申请并获受理；今年5月，Sandoz公司向EMA提交了GP2013的上市申请并获受理。

　 　曲妥珠单抗

　　曲妥珠单抗（Trastuzumab）是抗人表皮生长因子受体2(Her2)的人源化单克隆抗体药物，由Roche公司旗下的Genentech公司研发，分别于1998年9月和2000年8月获得FDA和EMA批准。该药通过与癌细胞表面过表达的Her2结合，阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。另外，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应杀伤癌细胞。该药用于乳腺癌的辅助治疗、转移乳腺癌的治疗、转移胃癌或胃食管连接部腺癌的治疗，2015年其全球销售额达66亿美元。

　　在曲妥珠单抗的生物类似药研发方面，Samsung Bioepis公司开发的SB3、Amgen公司开发的ABP980和Celltrion公司开发的CT-P06都处于Ⅲ期临床试验阶段；紧跟其后的是Pfizer公司开发的PF-05280014，处于早期临床研究阶段。

　 　培非格司亭

　　培非格司亭（Pegfilgrastim）是聚乙二醇（PEG）化修饰的重组人粒细胞刺激因子药物，由Amgen公司研发，分别于2002年1月和2002年8月获得FDA和EMA批准。该药通过与髓系造血祖细胞及粒细胞表面受体结合，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，从而提高外周中性粒细胞的数量及活性。由于PEG化修饰能减少肾小球的过滤，使得该药在体内的清除减慢，半衰期大大延长，从而达到长效发挥升高白细胞的目的，其在每个化疗过程中只需注射1次。其适应证为癌症化疗引起的中性粒细胞减少。该药2015年全球销售额达47亿美元。

　　目前，所有的培非格司亭的生物类似药品种均在审评当中。Apotex公司和Intas Pharmaceuticals公司合作开发的该品种的生物类似药于2014年12月向FDA提交了上市申请并获受理，但迟迟未获批准。Sandoz公司分别于2015年11月和今年2月向FDA与EMA提交了该品种的生物类似药LA-EP2006的上市申请并获受理。但今年7月，诺华公司年报公布的消息显示，其旗下Sandoz公司开发的LA-EP2006遭FDA拒绝批准，并未透漏具体细节。另外，Gedeon Richter公司于2015年12月向EMA提交了该品种的生物类似药的上市申请并获受理。Biocon公司和Mylan公司于今年7月向EMA提交了合作开发的该品种的生物类似药的申请并获受理。Coherus公司开发的该品种的生物类似药CHS-1701处于Ⅲ期临床试验阶段。

　 　兰尼单抗

　　兰尼单抗（Ranibizumab）是抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体Fab片段药物，由Novartis公司和Roche公司旗下的Genentech公司共同研发，分别于2006年6月和2007年1月获得FDA和EMA的批准。该药的作用机制为，结合VEGF从而减少内皮细胞的增生，阻止血管渗透和新生血管的形成，适用于多种眼科疾病的治疗，包括糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、病理性近视继发脉络膜新生血管。2015年，该药的销售额达35亿美元。

　　Formycon公司和Bioeq公司合作开发的兰尼单抗的生物类似药FYB201处于Ⅲ期临床试验阶段；紧跟其后的是Pfenex公司开发的PF582，也进入Ⅲ期临床试验。

　　 点 评

　　2015年全球生物药的市场规模超过3000亿美元，生物药价格较化学药价格要高很多，这成为其市场份额不断快速上升的因素之一。欧盟和美国作为全球生物制药的“领头羊”，获批的创新生物药数量较多，是全球生物药的主战场。欧盟和美国对生物类似药的支持政策和具体指导原则的出台，推动了生物类似药的发展，也使得欧盟和美国在生物类似药的开发与监管方面起着重要的示范和引领作用。欧盟在生物类似药的开发与审批方面走在世界前列，目前已批准了21个生物类似药。美国在生物类似药方面发展较晚，但是随着法规的完善，目前也已批准了4个生物类似药品种，并且呈现加快趋势。

　　过去几年，生物类似药产品主要集中在结构相对简单的重组蛋白药物方面，对此，EMA通过生物类似药途径审批，FDA通过505（b）（2）途径审批。近几年来，全球销售额前10位的药物中，生物药占据6~8席，随着这些“重磅炸弹”生物药专利的逐渐到期，为生物类似药的井喷式发展提供了巨大空间，越来越多的公司如Amgen、Samsung Bioepis、Celltrion、Sandoz、Pfizer、Biocon等加入到这些“重磅炸弹”产品的“仿制”中，未来生物类似药的市场竞争也将愈发激烈。

　　从目前“重磅炸弹”品种的生物类似药研发情况来看，阿达木单抗销售额多年位居全球榜首，对其仿制最为热门，已有众多企业的仿制品种进行到Ⅲ期临床试验及申报上市阶段，而销售额稍低的其他品种研发企业涉及相对较少。这提示，生物类似药研发企业需要关注仿制品种及相关企业的竞争情况，根据企业自我定位，合理选择品种和开发策略。

　　从EMA和FDA对于培非格司亭生物类似药的审评情况来看，该品种迟迟未获得批准，并且Sandoz公司的培非格司亭生物类似药今年6月遭到FDA的拒绝。2015年，国家食品药品监管总局（CFDA）发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则》中也提到，对PEG等修饰的产品及抗体偶联药物类产品按生物类似药研发时应慎重考虑。该品种的“仿制”命运值得关注，同时也提示国外和国内的生物类似药研发企业对于化学修饰类生物类似药的开发要持谨慎态度。

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