在2019年国家癌症综合网络(NCCN)年会上，美国约翰霍普金斯大学肿瘤学教授Emmanuel S.Antonarakis博士介绍了NCCN前列腺癌指南的最新补充。

　　新版指南纳入了前列腺癌基因检测的关键更新，重点强调对转移性或高风险局部非转移性前列腺癌患者进行胚系检测，以及对淋巴结或远端转移患者进行体细胞检测。

　　前列腺癌患者需要检测的基因分为两类：错配修复(MMR)和同源重组缺陷(HRD)。在某些情况下，对这些突变的掌握有助于确定患者的治疗方案，并有助于评估患者家庭成员的患癌风险。

　　MMR基因是导致林奇综合征的遗传基因，但也可以后天形成，包括MSH2、MSH6、MLH1和PMS2。根据指南推荐，前列腺癌患者如果存在MMR丢失或突变便可以接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda，K药)治疗。事实上，K药已被FDA批准用于所有携带MMR基因突变的癌症类型。不过，只有3%~5%的晚期前列腺癌患者属于该类型。

　　第二类突变是HRD基因，包括BRCA2、BRCA1、ATM和其他一系列基因。总的来说，这些基因突变占所有晚期前列腺癌的20%~25%，因此这些突变比MMR突变更常见。尽管NCCN前列腺指南建议对这些HRD基因进行检测，但目前FDA并没有批准任何专门针对这些患者的治疗方法。不过，一些PARP抑制剂(如奥拉帕利或Rucaparib)表现出了良好的临床数据。

　　01.有关K药的临床数据

　　约翰霍普金斯大学的一系列研究给MMR患者使用K药提供了很好的支持数据。这些研究发表在2015年的《新英格兰医学杂志》和2016年的《科学》上。结果表明，无论哪种类型的癌症，有MMR突变的患者对K药具有更高的反应率，在50%左右。所以一个MMR突变并不能保证患者对K药一定有反应，但大大增加了反应的几率。

　　就前列腺癌来说，研究人员在未经选择的去势抵抗性前列腺癌中进行了大量研究。其中规模最大的是一项名为KEYNOTE-199的临床试验。258名转移性去势抵抗前列腺癌患者单独使用K药的客观应答率在4%~5%。

　　02.有关PARP抑制剂的临床数据

　　在前列腺癌的治疗中最令人兴奋的事情之一是PARP抑制剂的研究性应用。目前，FDA已批准PARP抑制剂用于几种癌症，但还不包括前列腺癌。在3期临床研究中，最受关注的两种药物是奥拉帕利和Rucaparib。

　　有一些突变基因(如BRCA2)对奥拉帕利或Rucaparib的应答率相当高，大约在50%~70%之间。但另一些HRD突变基因(如ATM)对这两种药却几乎没有应答。

　　03.未来面临的挑战

　　有关胚系突变与体细胞突变的问题是我们面临的一大挑战。例如，如果对患者的肿瘤进行序列分析发现BRCA2突变，则可能有两种情况。第一，患者遗传自父母的胚系突变。患者身体的每个细胞，包括癌细胞都携带这种突变;第二是患者出生后的体细胞突变，只存在于癌细胞中。虽然都是BRCA2突变，但是和纯体细胞突变相比，携带胚系突变的前列腺癌患者对PARP抑制剂的应答是否更高?这些是有待解决的问题。

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