EP元素杂质控制要求的增修订

　　为保证核发上市许可的一致性，2014年6月，在欧洲药典委员会第149次会议上，欧洲药品质量管理局（EDQM）制订了对EP重金属通则的修订策略，将通则5.20“金属催化剂和金属试剂残留”作为修订的第一步。一旦ICH Q3D指导原则在欧盟进入第五阶段，则采用ICH Q3D取代现有通则5.20的相关内容。

　　2014年7月18日，EDQM宣布了其元素杂质实施策略及ICH Q3D指导原则的实施计划。2014年9月，ICH Q3D第四阶段终稿签字生效并在其网站上公布后，EDQM人用药品委员会（CHMP）于几周内设定了ICH Q3D在欧盟的实施日期，新注册申请须于2016年7月执行，所有已在欧盟上市的制剂于2017 年12月执行。

　　2015年3月，在欧洲药典委员会第151次会议上，EDQM针对EP中受到ICH Q3D影响的内容批准了更详细的策略。一是从各论中删除通则2.4.8重金属检查法的引用。由于需修订的各论较多，从所有各论中删除的最终日期统一在EP9.0版（生效时间为2017年1月1日）。值得注意的是，在各论中没有列入重金属检查项并不意味着企业不需控制产品中的元素杂质水平。二是对于EP中已有的ICH Q3D1类、2A类、2B类和3类单个元素杂质的检测，将由相关的专家组进行逐个评估。除另有规定外，EDQM建议一旦ICH Q3D生效，原有EP各论中单个元素杂质的检测项将删除。相反，对于没有建立PDE限度的元素（例如铝和铁，即在ICH Q3D中被认为是“其他元素”的元素杂质），EP建议在各论中制定不同的检测方法。三是通则5.20“金属催化剂和金属试剂残留”，目前全文收载了EMA发布的金属催化剂或金属试剂残留限度指南（EMEA/CHMP/ SWP/4446/2000），规定了14种金属催化剂和金属试剂的限度（铱、锇、钯、铂、铑、钌、钼、镍、钒、铬、铜、锰、锌、铁），除铱、锇、钯、铂、铑、钌这6种元素的口服和注射限度与ICH Q3D一致外，其他元素限度均严于ICH。同时规定了原料药供应商应在元素残留声明中说明使用了哪些元素、元素的类别、检测结果小于口服或注射制剂的PDE等要求。

　　此次修订后，通则5.20将不会再引用此指南，而是被替换为ICH Q3D的内容在EP 9.3版中公布，实施日期为2018年1月1日。

　　从EP 9.3版开始，对各元素杂质的种类和限度要求，均遵循了ICH Q3D。9.3版前，通则2.4.20“金属催化剂和金属试剂残留”检测，为金属杂质方法的开发，例如样品制备和方法验证等提供了指导；自9.3版起，通则2.4.20题目名称修改为“元素杂质测定”，其术语和内容与ICH Q3D指导原则保持一致。

　　通则5.20“金属催化剂或金属试剂残留”也被ICH Q3D指导原则的内容所替代，题目修改为“元素杂质”，内容概述了其在EP中的应用。按照EP的执行规定，尽管通则5.20照搬了ICH Q3D，但只要在EP各论中没有引用，则该通则并非强制要求。因此，EP 9.3版对通论2034原料药和2619药物制剂进行了修订，并引用通则5.20，这使得ICH Q3D成为强制性法规，并成为所有该通论适用的药品必须满足的条件。

　　为了避免因在原料药各论中删除某些元素杂质检查项而引起的误解，通论2619药物制剂增加了“无论产品是否属于ICH Q3D的适用范围，制定元素杂质的控制策略和证明上市许可文件中所用的分析方法的适用性是制药厂商的职责”这句话，表明对于不在5.20范围内的原料药和药物制剂（例如中草药和放射性药品等），企业也应遵循ICH Q3D或ICH Q9指导原则中的条款，针对这些杂质限度进行风险评估，必要时采用经过验证的分析方法测定。通则2.4.8重金属检查法已从原料药各论引用中删除，此后企业将选择适当的元素分析策略，使其符合ICH Q3D的要求。

　　EP下一步将对各论中的元素杂质检查项进行修订，以阐明对原料药元素杂质控制的期望。

　　把握实施元素杂质控制要求时机

　　一是要考虑实施元素杂质相关控制要求对业界的影响。USP和EP对元素杂质限度和测定的要求，大大提高了药品中元素杂质的检出能力，这对于患者来说是巨大的利好，但对于企业或整个医药行业而言，将面临一次广泛的产业升级。尽管采用USP、EP中的元素杂质测定方法能降低注册申请不被批准的风险，但需购买昂贵的仪器，仪器总运行成本较高，企业将不得不投入巨资对其检测分析方法进行升级，以符合新法规的要求。

　　此外，对于元素杂质是否需要如此严格控制在业界也有争论：首先，在食物中摄入的元素杂质可能超过药物中含量的若干倍；其次，目前ICH Q3D的适用范围多在美国、欧盟和日本，但大量原料药和辅料的供应商均在这三个地区之外，是否需要将ICH Q3D的控制范围进行延伸；最后，如果在较大的范围内进行控制，则成本可能上升，其风险与获益比是否合理。尽管有如此多的顾虑，美国和欧盟还是坚定地推行了ICH Q3D，并制定了实施时间表。

　　二是要考虑实施元素杂质相关控制要求的策略及时机。ICH Q3D历经修订完善，形成了目前被世界主流药典基本认可的元素杂质控制指导原则。在ICH Q3D指导原则第四阶段文件发布后，USP与EP对实施元素杂质控制要求的策略相似，即首先声明实施ICH Q3D，接着制订适用于本地区的合适的元素杂质限度和通用测定法通则和指导原则，然后删除原有重金属检查法在各论品种中的引用，最后制定品种项下单个元素杂质的限度及检测方法，使元素杂质控制要求得到有力贯彻。从USP和EP对元素杂质相关控制要求的修订历程可知，修订都启动于ICH第四阶段前或讨论进程中，此时的ICH指导原则相对成熟，之后的变化较小，可避免由于法规频繁调整给业界带来的不必要麻烦。

　　值得注意的是，若ICH Q3D第四阶段的接受和公布延迟，将会影响ICH区域内药典的修订推迟。所以，应随时关注ICH指导原则的修订进展，尽早掌握第四阶段发布稿与前阶段草案稿的区别，使业界有充分时间做好技术和资源方面的投资准备。

　　尽早提高元素杂质控制水平

　　目前在元素杂质相关控制要求方面，《中国药典》与USP和EP有较为明显的差距。2015年版《中国药典》未收载针对元素杂质控制的相关通则及指导原则，仅在四部收载了通则0821重金属检查法，利用金属杂质与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的原理，与标准铅在相同条件下的反应结果进行对比。此外，针对砷毒性大的特性，对砷元素的控制采用通则0822砷盐检查法。上述显色测定总量的方法已显得较为落后。

　　2018年，我国已成为ICH正式成员国和管委会成员，为加快推进ICH相关要求在我国的实施进程，在参考ICH Q3D指导原则及USP、EP实施策略的基础上，结合我国国情制定《中国药典》元素杂质限度和测定指导原则，提高我国药品中元素杂质控制水平和保障患者用药安全势在必行。对于制定该指导原则的研究方法，笔者建议如下：

　　一是选择不同的原料药、辅料及制剂，建立前处理方法，应用ICP-AES、ICP-MS等多种仪器进行元素杂质的检测并对结果进行分析，同时与目前现行的重金属检查法进行比较。

　　二是参照ICH Q3D建立合适的元素杂质检测方法，并进行方法学验证，同时选择适宜的药品进行检测，对所建立的检测方法进行稳定性、适用性及通用性的考察。

　　三是参考ICH Q3D、USP和EP的元素杂质指导原则，对各元素杂质进行分类并制定出各元素杂质在原辅料及制剂中的限度。

　　USP<233>收载了ICP-AES（或ICP-OES）和ICP-MS两种元素杂质检测方法，EP 2.4.20收载了原子发射光谱法（AES）、原子吸收光谱法（AAS）、X射线荧光光谱法（XRFS）、ICP-AES、ICP-MS五种元素杂质检测方法。ICH Q3D中虽然没有指定具体的检测方法，但明确指出除另有规定外，应使用对每个元素具有专属性的方法来控制。

　　2015年版《中国药典》四部通则中已收载了AAS、ICP-AES（或ICP-OES）、ICP-MS法等，这些方法各具有不同的特点和适用性，应结合药品的特性，待测元素的种类、含量（或浓度）水平和实验室的仪器设备条件，以及是限量控制还是定量分析等不同目的，选择其中之一或多种方法组合的方式作为测定解决方案。

　　ICH Q3D中的元素杂质评估和控制方法、控制阈值等相关内容，超出了药典各论、通则通常的收载范围，但由于可为执行元素杂质限度标准提供背景、原因和策略等信息，因此，若作为《中国药典》指导原则收载，也可考虑对上述内容作适当阐述。

　　（摘编自《中国药事》2019 年6月第33卷第6期，作者徐昕怡 刘贞）

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