近年来，我国药品审评审批制度持续深化，中国药品监管部门加入国际人用药品注册技术协调会（ICH)并连任管委会成员，license-in/license-out交易模式成为新药注册国际化有效路径，创新药全球同步研发，使得中国药品注册逐步并入国际通用规则轨道，创新药国际注册也成为国内创新药企业必将面临的挑战。不同国家药品监管机构均制定了一套系统完整的药品审评审批工作程序。熟悉了解各国药品监管机构对新药上市申请的审评流程，往往对医药企业高质量完成药品注册起到事半功倍的作用。本文结合创新药中美同时申报上市申请并进行审评的项目实践经验，对美国药品监管机构新药上市申请审评流程进行总结，供同行参考。

 美国食品药品管理局（FDA）实行注册项目管理人员（Regulatory Project Manager，RMP）责任制。新药上市申请初始申报资料接收后，经首席项目管理人员审核并进行任务分配。RMP进行初审以确定资料有无明显缺失，并协调后续审评流程相关工作。具体流程如下。

 项目管理

由注册项目管理人员接收申请人提交的上市申请。当申请被FDA接收时即启动《处方药付费法案》(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)审评计时。接收后第14天，RMP以信函形式与申请人确认已收到申请资料，并对申请资料进行初步审核，以确保符合监管要求，确保FDA内部跟踪系统信息准确性，确保资料完整且管理合规，确保申请人已单独提交拟提议通用名申请相关资料（如适用）。同时，对处方信息进行医师标识规则（Physician Labeling Rule, PLR，即2006年1月FDA发布的《人用处方药与生物制品标识格式与内容》终版规则）形式符合性审核；确定签字人权限，确定跨学科团队负责人及审评团队成员；待审评团队成员确定后，RMP安排立卷审查、制定审评计划、协调中期/终期/总结会议等关键审评会议、确定说明书标识审核计划等。

立卷审查

根据暂定决议安排立卷审查会议（优先审评在接收资料后第30天，常规审评在接收资料后第45天）。召开立卷审查会议有三个目的：明确审评分类（常规审评或优先审评）；确定与申请人沟通的重要审查问题；进行立卷可行性决定，并基于立卷审查做出立卷决定。

存在以下情形之一，FDA可拒绝立卷：

1.材料不完整或申请材料结构不清晰，不利于进行及时、高效和完整的审评工作；

2.未按法规要求（21 CFR part314.50）的固定格式提交资料；

3.申请人未按照21 CFR part25.40格式要求提交完整的环境评估资料，或者未按照21 CFR part25.30/21 CFR part25.31要求提供足够信息；

4.非英文资料未提供准确完整的英文译文；

5.未提供非临床研究符合21 CFR part58要求的声明，或非临床研究不适用于21 CFR part58的解释说明；

6.未提供临床研究符合21 CFR part56要求的声明，或临床研究不适用于21 CFR part56的解释说明；

7.申请人之前已递交并已获批相同产品的NDA申请，或者申请人为已批准产品的经销商或分包装企业；

8.应按照属于505（j）路径申报的仿制药上市申请（ANDA），却按照属于505（b）(2)路径的非新分子实体药物提交上市申请；

9.当一个申请中同时申报多个适应症时，一个或多个适应症对应的资料提供不充分；

10.如FDA与申请人前期沟通已确定仅提交单个良好控制临床试验不足以支持申请，但申报资料中仅提交单个研究的情形。 

FDA可与申请人在递交前会议上讨论拟申报适应症申请的递交计划，并可对于接收初始申报资料后不超过30日内对审评不产生实质性影响的补充资料提交达成一致意见。若按照递交前会议达成一致意见的要求在初始申报资料接收后30日内提交对审评不产生实质性影响的补充资料，FDA也可做出拒绝立卷审查决定。

在申报资料接收后第60日，需完成三项任务：确定立卷可行性并归档；制定审评计划；与申请人沟通立卷审查决定（如适用）。 

技术审评

60日立卷审查通过后，进行为期6个月（适用于优先审评程序）或10个月（适用于常规审评程序）的技术审评，并进行缴费。 

>>  对于按照505（b）（2）路径申报的非新分子实体药物上市申请，收到原始申报资料后第5个月（常规审评程序）或第3个月（优先审评程序）召开内部中期会议；PDUFA目标获批日前5-8周（常规审评程序）或2-4周（优先审评程序）召开FDA内部总结会议；根据申请复杂程度，FDA审评团队可根据需要决定是否召开额外会议。 

>>  对于按照505（b）（1）路径申报的新分子实体新药申请(NDA)、按照351（a）路径申报的生物制品许可申请（BLA），以及按照351（k）申报的生物类似药申请，除以上关键节点外，还包括：于内部中期会议结束后的14日内与申请人召开中期沟通会议；于召开咨询委员会议前12日召开终期会议；如无需召开咨询委员会议，则于第6个月（优先审评程序）或第9个月（常规审评程序），召开终期会议。

>>  对于按照505（b）(1)路径申报的新分子实体新药申请(NDA)、按照351（a）路径申报的生物制品许可申请（BLA），以及按照351（k）申报的生物类似药申请，内部中期会议主要内容为：1.确定向申请人传达的主要问题/缺陷，以及需要申请人补充的额外信息；2.预计或拟定的终期会议时间，以及其他审评周期内的关键时间节点；3.咨询委员会更新（如适用）；4.上市后要求/上市后承诺（Post Marketing Requirement, PMR/Post Marketing Commitments, PMC），以及风险评估和缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS）相关事宜；5.与审评活动相关的日常安排；6.确定与申请人沟通时FDA负责传达缺陷/信息的人员，以及传达的缺陷/信息的具体内容；7.确定参加中期沟通会议的人员。

面向申请人的中期沟通会议以电话会议形式召开，由跨学科团队负责人（Cross Disciplinary Team Leader, CDTL）主持，RPM协调并做会议记录。FDA会就以下事项与申请人进行沟通：

1.重大审评问题；

2.要求申请人进一步补充的信息；

3.主要安全性问题；

4.风险管理，即审评团队对风险管理/REMS的初步想法；

5.咨询委员会，如预期召开咨询委员会，关于咨询委员会的拟定日期和相关计划安排（召开咨询委员会的情形包括：新颖化药或生物制品，NDA/BLA提出重大安全问题，NDA/BLA在解释中提出实质性问题，产品具有广泛公共卫生影响，审评存在根本性分歧，新疗效终点）；

6.存在滥用潜力的药物，更新《管控药物法案》下建议的审评时间进度和相关计划安排。

会议纪要在中期沟通会议结束后由RPM在30日内发送给申请人。

对于按照505（b）(1)路径申报的新分子实体新药申请(NDA)、按照351（a）路径申报的生物制品许可申请(BLA)，以及按照351（k）申报的生物类似药申请，在终期会议召开前不晚于10日（对于加快审查，不晚于2日）向申请人发送终期会议资料包。会议纪要于终期沟通会议结束后由RPM在30日内发送给申请人。

 总结会议

RPM协调安排总结会议，审评人员对获批可行性进行讨论，并陈述尚未解决的关键问题。总结会议议程包括：讨论关于风险管控、主要说明书标识问题、上市后承诺以及中心层面的需求。会议讨论解决尚存问题的计划，并需就监管行动做出初步决定。根据项目需要，向申请人发送REMS通知函，并与申请人就REMS进行讨论；向申请人发送说明书标识/PMC/PMR（按照计划时间节点，具体日期会第74日信函中指定）进行信息核对确认。当FDA核定的完整说明书标识草案发送给申请人后，由RPM协调与申请人之间的沟通。

 审查决定

待上述相关流程完成后，最后由FDA做出审查决定。审查决定存在以下三种情况：

1.FDA审查决定批准上市申请。由RPM起草批准信函，将其分发给审评团队进行信息编辑；在签署和发送获批信函前，所有审评工作必须完成，且相关文件需经电子签署。

2.FDA审查决定不批准上市申请。由RPM起草一份完整的答复函（Complete Response Letter），内容包括审评团队发现的缺陷问题，以及建议的纠正措施。答复函中应包括REMS，或REMS相关缺陷，可不包含说明书标识。

3.审查决定暂时批准上市申请。由RMP起草暂时批准函，将其分发给审查小组进行信息编辑。暂时批准的原因有以下三点：因专利或市场独占期问题；因孤儿药排他性保护问题；因30个月停滞/专利侵权纠纷问题。暂时批准药品并不意味着FDA已正式批准药品上市申请，只有在FDA发布正式批准信函时，药品才可上市销售。为获得最终批准，在专利/市场独占期保护到期前, 或者申请人认为该药品上市申请可做出正式获批日期前的2-6个月向FDA递交补充申请。

上述三种情况的审查决定文书签署后，RPM通过传真或电子邮件向申请人发送，并与申请人进行确认。正式书面文书也会邮寄给申请人。审查决定文书签署后，停止审评计时。

 FDA资料要求

对于按照505（b）(1)路径进行申报的上市申请，应提交安全有效性研究的全部完整报告，或者申请人提交其拥有或者有权利引用部分信息来支持获批。

对于按照505（b）(2)路径进行申报的上市申请，需提交安全有效性研究的全部完整报告。其中，支持获批所需的部分信息不是由申请人进行的研究，或者申请人未获得部分信息的参考使用权。这部分信息通常来源于对已上市药品安全有效性的调研或者参考文献资料。申报形式为eCTD格式。M2-M5的资料要求均执行ICH指导原则统一要求。M1为区域性行政信息，主要包括：表356H（新药申请表）、表3397（费用表）、表3674（合规性证明）、现场审查用复印件、禁令声明书、财务证明和信息披露、专利和市场独占期信息、参考信息、儿科研究监管信息、说明书标识等。

 上市申请递交前沟通

FDA鼓励申请人于新药上市申请递交前至少2个月向FDA提交沟通交流申请。上市申请前的沟通交流可让审评人员熟悉即将申报的上市申请的格式和内容，便于后续审评。申请前沟通主要与FDA沟通影响上市申请审评的重大问题。沟通交流申请资料包主要包括以下内容：申请编号；产品名称；化学名称、既定名称和/或结构；拟定注册路径；拟定适应症或产品研发背景；剂型、给药途径和给药方案；儿科研究计划、人因工程计划和组合产品信息（如适用）；参会者名单；背景介绍；拟定会议议程；讨论问题清单；支持讨论的数据等。

（作者单位：江苏恒瑞医药股份有限公司）

(责任编辑：陆悦)