真实世界证据可以纳入药物研发和监管决策体系已逐渐成为全球制药工业界和监管机构的共识。相关指导原则体系的建立对于细化法规及管理要求、统一审评尺度、明确技术标准、阐明监管态度等发挥着至关重要的作用。国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）自2018年启动真实世界研究相关工作以来，已起草《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》等9项技术指导原则，建立起以真实世界证据、真实世界数据、真实世界研究设计以及与监管方的沟通交流4个指导原则为核心，不同应用领域为延展的基本体系，并在国际化协调过程中发挥积极作用。

　　聚焦科学问题夯实基本原则

　　在真实世界系列指导原则中，2020年发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》作为该系列指导原则的首个指导原则，其出台意义重大。该指导原则结合我国药物研发实际，梳理、研究和提炼了利用真实世界证据支持药物研发和评价的一般原则和基本技术要求，定义了真实世界研究相关的术语，明确了真实世界证据在药物临床研发的全生命周期中支持监管决策的适用范围，为制药工业界利用真实世界证据支持药物研发提供了科学可行的指导意见。该指导原则一经发布，即受到了国内外同仁的广泛关注。

　　高质量的适用的真实世界数据是产生真实世界证据的前提条件。药审中心组织起草了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，明确了如何使收集的真实世界数据能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据以及如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据。该指导原则从真实世界数据的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等方面，对真实世界数据给出具体要求和指导性建议，帮助申请人更好地进行数据治理，评估真实世界数据的适用性，为产生有效的真实世界证据做好充分准备。

　　真实世界研究设计的关键要素和合理应用是支持药物监管决策的关键问题之一。为了指导申请人科学合理地设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，药审中心发布了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》，重点阐述药物研发中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为在药物研发中开展真实世界研究提供实操性的指导意见。

　　随着真实世界研究日趋活跃，在药品审评实践中，与申请人关于真实世界相关的沟通交流日益增多。其间，药审中心发现申请人在使用真实世界证据和监管进行沟通时，聚焦的问题存在一些共性。同时，在临床研发的不同节点进行沟通交流时，申请人需要准备的沟通资料缺乏规范性，在一定程度上影响了沟通交流的效率。考虑以上实际需求，药审中心又发布了《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》，明确了使用真实世界证据支持注册申请时沟通交流的核心问题会议资料要求等，为申请人在不同研发阶段与监管机构开展沟通交流给出了具体要求和指导性建议，进一步完善了真实世界系列指导原则体系。

　　关注重点领域指导具体实践

　　与成人研究相比，设计和执行以儿童为受试者的临床研究面临更多困难与挑战，部分试验难以开展或进展缓慢，而利用真实世界证据是儿童药物研发的一种新的可行策略。药审中心在2020年发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。该指导原则充分考量我国儿童药物研发及药品注册的实际需要，及时传递监管机构对于新理念与新方法的考虑，同时配合ICH E11（R1）指南在我国的落地实施，可以帮助药物研发者和临床研究者更好地理解真实世界证据在儿童药物研发中的应用。

　　与常见疾病相比，罕见疾病药物进行随机对照试验常常面临伦理或可行性问题，临床试验实施和结果解释通常面临挑战，且罕见疾病的临床用药普遍存在未被满足的需求。已有适用的数据，经过科学的研究设计和充分恰当的分析形成真实世界证据有助于缓解罕见疾病药物研发和注册监管面临的困境。2022年，药审中心发布了《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》，针对罕见疾病的特点，明确药物研发过程中如何选择合适的设计和分析方法以确保研究质量和结果的可靠性，提供真实世界研究等多种策略提高研发效率，为申请人开展罕见疾病药物临床研究提供在设计和统计分析等方面的指导性建议。

　　一直以来，我国中药发展面临循证医学证据匮乏、符合中药特点临床评价体系缺失等问题，而真实世界证据可有力支持或加快中药新药注册的临床研究。为了探索将真实世界研究方法引入中药研发，药审中心在2022年发布了《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》，明确不同注册分类中药复方制剂新药基于人用经验的临床研发策略路径，按照中药特点、研发规律和实际，引入真实世界研究等工具和方法，重点阐述了研究设计基本原则、有效性和安全性评价的基本要求，为中药复方制剂研发提供指导意见。

　　临床结局是评价药物治疗获益和风险的核心依据，如何准确、可靠、完整地观测临床结局至关重要。患者报告结局是临床结局的形式之一，从患者的角度为临床研究和实践提供研究疾病活动和评价治疗效果的独特指标，已获得越来越多的研究者关注和提倡。真实世界研究相比临床试验，更有机会利用患者报告结局，探索挖掘临床获益以及全面评价药物的有效性和安全性。药审中心在2022年发布了《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，阐明了患者报告结局在药物注册研究中的适用范围，明确了患者报告结局测量，特别是量表研发和使用的一般原则，患者报告结局数据采集的质量控制，患者报告结局数据分析和解释需要注意的事项，为申请人在药物注册研究中合理使用患者报告结局提供指导性意见。

　　从国际实践看，基于疾病登记系统的数据是真实世界数据重要来源之一。为了丰富我国真实世界数据来源并能支持药物研发和注册上市，针对如何建立疾病登记，以及如何评估和使用已有的疾病登记数据以便产生充分的真实世界证据并用于支持监管决策，药审中心在今年发布了《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（试行）》，围绕登记系统的真实世界数据应用，更好地指导真实世界研究的具体实践。

　　传播中国声音贡献中国经验

　　除了研究制定相关指导原则，药审中心还积极参与和支持历届海南真实世界研究大会的举办。在大会议题设计上注重国际化视野与协作，协助海南乐城真实世界研究院邀请国际专家。在大会上，药审中心介绍了我国真实世界研究的进展与成果，促进了国际社会对我国监管科学发展的深入了解。2022年6月，欧洲药品管理局、美国食品药品管理局和加拿大卫生部在阿姆斯特丹联合举办了ICMRA真实世界证据研讨会。与会者来自世界卫生组织以及40多个国家和地区，他们分享了在生成真实世界证据以支持药物评估方面的成就和挑战，药审中心也派员线上参会，并发言分享、参与讨论。今年，我国的药品审评专家和学术专家共同在国际期刊上发表了《Establishment of RWS guidance reflecting contributions of China to regulatory science》，向国际学术界介绍了中国药监部门发布的真实世界研究相关指导原则体系及应用实践。

　　在ICH（国际人用药品注册技术协调会）协调过程中，药审中心深度参与M14工作组和真实世界证据新议题讨论组工作，并组织国内学术界、制药工业界参与国际标准的制定，积极传递中国声音。下一步，药审中心将总结国内监管经验和技术要求，为ICH在真实世界证据支持药品有效性评价方面的国际协调打下基础。

　　同时，药审中心不断加强监管科学课题研究，与海南乐城真实世界研究院、海南省药品和医疗器械审评服务中心开展“我国药物真实世界研究监管指南体系融入国际协调的研究”，探索积极参与ICH的真实世界研究相关议题的制定工作，将我国的指南体系融入ICH指南，探索我国监管指南的国际化路径。

　　目前，已经发布并实施的真实世界证据系列指南获得积极反响，推动了药物研发创新和医药产业发展，体现了监管科学对药物研发创新及全生命周期的支持作用。使用真实世界证据支持药物监管决策对于监管部门以及各利益相关方都是一种新的尝试和探索，无论在方法学方面还是指南的实施方面都面临着诸多挑战。面对不断涌现出的新问题，药审中心与学术界、制药工业界保持密切合作，充分发挥监管科学研究基地等外部智库的力量，积极宣贯实施形成的共识，深度参与国际协调，不断推动真实世界证据在药品注册研究中的发展。

　　（国家药监局药品审评中心供稿）

(责任编辑：常靖婕)