截至2024年11月底，全球已经有17款双特异抗体药物上市，并且已有近千款双抗药物在研，涉及企业超400家，双抗的发展已经逐步进入高潮。随着技术的进步、机制的探索，三特异性抗体、多特异性抗体药物也在悄然崛起。

　　与双抗的双靶点相比，三抗使得抗体的组合更加丰富多样，也为抗体药物的发展提供了更多空间。根据药智数据，截至2024年11月，全球尚无三抗产品上市，但已有在研三抗/多抗药物118个，涉及企业71家。从地域分布来看，中国在研管线数量最多，占比约40%。美国虽然管线数量少于中国，但在管线进展上更领先。

　　在医药交易方面，近几年三抗也受到青睐，默沙东、艾伯维、吉利德、葛兰素史克（GSK）等制药巨头都曾通过并购、许可交易、股权投资等方式布局三抗/多抗赛道。值得一提的是，国内Biotech在三抗交易领域表现活跃。仅2024年四季度就接连达成多笔交易，包括：2024年11月7日，维立志博与Aditum Bio合作成立Oblenio Bio，开发一款临床前的CD19×BCMA×CD3三抗新药LBL-051，合作金额超6亿美元；2024年10月29日，恩沐生物也就在研的CD3/CD19/CD20T细胞Engager三抗与GSK达成授权合作。

三特异性抗体

机制多样性带来更多机遇

　　与单克隆抗体相比，双特异性抗体增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。而与双特异性抗体相比，三特异性抗体还能够与肿瘤细胞或免疫细胞表面的另一个靶点相结合，或有桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，更有利于将药物或免疫细胞重定向至肿瘤部位，增强结合特异性，提高靶向性，降低脱靶毒性，从而提升抗肿瘤能力。

　　按照结构，三特异性抗体与双特异性抗体一样，大致分为IgG样（有Fc区）和非IgG样（无Fc区）。按照作用机制，三特异性抗体可分为T细胞接合器、免疫检查点抑制剂、NK 细胞接合器、靶向三个肿瘤相关抗原(TAA)、延长半衰期的TCE以及三功能融合蛋白等。

　　相较于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断三大作用机制中选择其一，三抗具有更加灵活的靶向策略，能够实现多种作用机制并存。这种策略能提高目前免疫疗法的精准性和疗效，进一步扩大免疫疗法的适用范围，包括多种难以靶向治疗的癌症。

118款在研

眼科领域有望率先破局

　　三抗灵活的靶向策略和多样的作用机制，吸引了众多药企布局。据药智数据，全球118个在研三特异性抗体/多特异性抗体药物中，56个已进入临床研究阶段。

　　进展最快的，是默沙东通过收购EyeBio获得的一款四价三特异性抗体Restoret（EYE103）。该药已进入关键性Ⅱb/Ⅲ期临床试验，适应证为糖尿病性黄斑水肿。该药有望为眼科治疗带来新的突破。

　　根据药智数据，全球在研三抗/多抗数量从2021年开始大幅增长。从研发阶段分布来看，三抗/多抗管线大多都还处于临床早期阶段。

　　从企业来看，除了默沙东，赛诺菲、GSK、阿斯利康、辉瑞等制药巨头都有三特异性抗体药物管线。另外，国内也有众多生物技术公司布局这一赛道，仅2024年就至少有10款三抗1类新药首次在我国获批IND，进展较快的公司包括恩沐生物、神州细胞、天广实、百利天恒、嘉和生物、博锐生物、普米斯等。

　　在适应证方面，与单抗和双抗类药物相似，肿瘤都是最热门的领域，占比超过60%，其次为罕见病、免疫疾病、血液系统疾病等。下面重点介绍两款三抗药物。

　　Restoret

　　Restoret（EYE103）是目前全球进展最快的三特异性抗体药物。

　　2024年5月，全球制药巨头默沙东宣布以13亿美元的预付款和高达17亿美元的未来里程碑付款收购EyeBio。

　　EyeBio的核心产品Restoret（EYE103）是一款四价三特异性抗体，该药可以同时与受体LRP5和FZD4结合，模仿天然配体Norrin的功能，激活Wnt信号通路。Wnt信号通路在恢复、维持血视网膜屏障方面具有关键性作用。

　　在初治糖尿病性黄斑水肿（DME）和新生血管样年龄相关性黄斑变性患者中进行的开放标签Ⅰb/Ⅱa期临床试验AMARONE显示，26例DME患者接受Restoret治疗12周后，最佳矫正视力评分增加了11.2个字母，且视网膜厚度减少了80%，相较于目前的一线治疗方法具有一定优势。

　　目前，Restoret已启动关键性Ⅱb/Ⅲ期临床研究（BRUNELLO/EYE-RES-102），用以评估其对比雷珠单抗治疗未接受过治疗的DME患者的疗效和安全性。

　　除了收购EyeBio，默沙东2024年还收购了Harpoon Therapeutics。通过收购该公司，默沙东一举获得了TriTAC，ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，以及多个临床阶段的抗肿瘤三特异性抗体。

　　SAR443579/SAR445514

　　在布局三特异性抗体的制药巨头中，赛诺菲也是领先者之一。早在2016年，赛诺菲就与专注于开发下一代多特异性NK细胞接合器的Innate Pharma签署合作协议，用于生成和评估两种NK细胞接合器。目前，这两款三功能NK细胞接合器SAR443579、SAR445514都已经进入临床研究。

　　SAR443579是一种靶向CD123的三功能NKp46×CD16 NK细胞衔接蛋白，用于治疗急性髓系白血病（AML）。临床前研究表明，AML的原始细胞上CD64的表达使其对CD123抗体产生耐药性，而SAR443579通过与CD16a和NKp46的结合，将NK细胞重定向到癌症靶点，可以规避这种耐药性。

　　SAR445514是一种靶向BCMA、NKp46、CD16的三功能NK细胞接合器，能够通过激活受体NKp46和CD16吸引NK细胞杀死肿瘤细胞，拟开发适应证为复发/难治性多发性骨髓瘤。

　　值得一提的是，2022年12月，赛诺菲与Innate Pharma扩大合作，引进B7H3靶向NK细胞募集疗法，并有权选择额外的两个靶点开发ANKET疗法，交易金额达13.75亿欧元，两家公司有望合作开发更多多特异性抗体药物。

　　除了上述进展较快的三特异性抗体，辉瑞、艾伯维、阿斯利康、GSK、嘉和生物、神州细胞、天广实等公司也已有三特异性抗体管线进入Ⅱ期临床试验。

三抗/多抗

机遇与挑战并存

　　如果抗体工程支持在单个功能分子中组装三个不同的结合域，那么在此基础上增添第四个结合域也不会很困难。实际上，目前已有企业布局四特异性抗体，且部分管线已进入临床研究阶段，如百利天恒的GNC-038（CD3/4-1BB/ PD-L1/CD19）已进入临床试验阶段。但大多数四抗／多抗管线都还处于临床前探索阶段。

　　当然，不管是三特异性抗体还是四特异性抗体都还处于起步阶段。而且，三抗/多抗也还面临很多挑战，例如高度刺激免疫系统可能会引发细胞因子释放综合征；三特异性抗体/多特异性抗体在临床应用中仍需要探索降低毒性的方法。另外，多特异性抗体的结构具有一定复杂性，生产工艺难度会随着与抗体相关的特异性靶标数量增加而增加，纯化环节相较于单抗和双抗更复杂，生产制造方面同样面临着挑战。

　　面临挑战的同时，三特异性抗体/多特异性抗体也展现出巨大的潜力，研究的关键在于选择有效、靶向性强的抗体靶点，并优化靶点组合、抗体形式和序列修饰。同时，与其他疗法联用以提高治疗效果也是未来的研究方向之一。

　　（作者单位：重庆博腾制药科技股份有限公司）

(责任编辑：张可欣)