图为2016年1月，杨晓明在中国生物技术产品研发高峰论坛上做主题演讲。

　　疫苗用于健康人的疾病预防，国家将其安全性的要求放在首位。那么，从研发到注射到人体，一支疫苗要发挥预防疾病的作用，会经历怎样的严苛管理呢？为此，记者采访了国家联合疫苗工程技术研究中心主任、国家“863”计划疫苗项目首席科学家、中国生物技术股份有限公司董事长杨晓明。

　　记者：据说，通常一个疫苗从研发到上市至少要经过8~20年的漫长研发阶段，您能否介绍一下疫苗的研发历程？

　　杨晓明：可以说，用到人体上的每一支疫苗，都有一段严谨规范的研发历程。

　　实验室阶段对疫苗株的培育、细胞基质的适应、工艺质量稳定性的探索、动物模型的建立等等，需要小鼠、豚鼠、兔子的动物实验，必要时还要上猴体。在所有动物安全性评价的前提下，理论上已经确保了疫苗的安全有效，工艺可控，质量稳定，这时可以向国家药监部门申请临床试验。这个时间一般需要3~5年。

　　申报临床根据预防与治疗不同类型，一般需要申报11~31套资料不等，由国家药品审评中心权威专家对全套资料分不同部门进行审评。在此过程中，专家和企业经过很多次沟通，补充完善各种试验或申报资料后，国家药监部门才会给企业发疫苗临床批件。这个时间一般为2~5年。

　　企业拿到疫苗临床批件，要根据疫苗临床试验相关要求选择临床研究基地、临床研究者与监管机构。临床研究者要向国家药监部门提出疫苗一次性临床基地申请，经核发批件后方可进行临床试验。临床样品必须经GMP厂房生产，自检合格并通过中国食品药品检定研究院检定合格。临床方案需通过第三方伦理委员会通过和国家药审临床专家认可，方可开展临床试验。这个时间有半年到一年。

　　临床研究分为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期三个研究阶段，国家有严格的管理办法。Ⅰ期临床试验一般几十人，主要考察安全性，相关指导原则有严格的SOP要求；Ⅱ期临床实验一般受试者为几百人到上千人，主要考察疫苗的剂量探索，以及初步的有效性评价和进一步扩大人群后的安全性；Ⅲ期临床试验受试者一般为数千人到几万人不等，全面评价疫苗的保护效果和安全性。上述每一期临床试验均在达到预期目标并报国家药监部门备案后，方可进行下一阶段试验。全部临床试验时间至少3~6年，甚至十几年。每一期临床试验都可能因安全性等出问题而被叫停，甚至被“毙掉”。

　　申报生产的过程中同样要经过药审中心的严格审评。资料符合要求，国家药监部门发给企业生产现场、GMP、注册现场三合一检查通知，企业在符合GMP要求的生产车间进行三批生产车间系统验证、三批疫苗一致性系统验证以及三批中检院送检样品验证，均为生产全过程的系统性动态验证，随时抽样检定合格方可。之后药审中心重新审核无误，国家药监部门核发生产批件、新药证书、GMP证书。该过程一般需要2~5年。

　　企业拿到生产批件后方可在GMP车间生产疫苗，并进行上市后大规模人群的Ⅳ期临床观察，以综合评价疫苗的安全性和有效性。

　　记者：按照国家法规要求，目前我国的疫苗是在《药品生产质量管理规范》（GMP）指导下生产的。能否介绍一下国家药监部门对疫苗生产是如何监管的？

　　杨晓明：国家食药监管总局对疫苗生产进行最为严格的监管，实施批签发制度，有着严格受控的生产过程。

　　GMP就是疫苗生产企业必须在合格供应商处采购原材料，必须使用验证合格的厂房设施设备，必须保证工作人员持续培训考核，必须遵循药监部门批准的工艺生产，必须做好各环节产成品的检定放行并按要求存储。如疫苗生产的配制、过滤、转运、灌装等过程生产环境洁净级别须在B级背景下的A级（ISO4.8）操作，不允许检出微生物，每立方米空气中≥5.0微米的尘埃粒子不能超过20个，这是相当严苛的标准，而且在线监测确保随时监控。

　　所有这些环节，还必须做到事无巨细真实完整的记录，这样才能保证生产出的每一支疫苗都是合格的产品。当前疫苗生产企业遵循的2010年修订版GMP可谓欧盟GMP“汉化版”，和国际接轨。成都生物制品研究所有限责任公司的乙脑减毒活疫苗还于2013年10月9日通过了世界卫生组织（WHO）的预认证，成为我国首个通过预认证的疫苗，进入联合国采购清单，出口数个国家。

　　我国的疫苗实行批签发制度，中国食品药品检定研究院及各省级检定研究院对上市或进口疫苗进行强制性检验、审核，检验不合格或者审核不被批准者不得上市或者进口。2006年1月起，我国对所有预防用的上市疫苗全部实行批签发管理，公众使用的生物制品质量是与国际接轨的。

　　疫苗品种较多，工艺路线复杂。绝大部分国产疫苗生产工艺与国外进口疫苗基本一致。麻腮风系列疫苗、卡介苗、乙脑疫苗、黄热疫苗、百白破疫苗、流脑疫苗等均由国产疫苗生产企业承担免疫规划任务，实践证明了它们发挥的巨大作用。

　　可以说，国产疫苗的研发、制造、检定、放行是遵循国际标准要求的，WHO近期在回应“山东疫苗案”的声明中对中国疫苗的质量和巨大贡献给予了肯定：“世卫组织了解到中国扩大免疫规划使用的疫苗是安全有效的，且通过接种疫苗已经消灭了脊髓灰质炎和新生儿破伤风，并使中国的疫苗可预防疾病处于较低的水平。世卫组织鼓励中国的父母继续通过常规的预防接种来保护儿童免受疫苗可预防疾病的伤害。”（本报记者  姜  恒）

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