血液净化疗法是指应用物理、化学或免疫学等方法清除体内过多的水分及血中代谢废物、毒物、自身抗体、免疫复合物等致病物质，同时补充人体所需的电解质和碱基，以维持机体水、电解质和酸碱平衡的治疗方法。腹膜透析、血液透析、血液滤过等方法治疗终末期肾病及急性肾损伤，替代部分肾脏的排泄功能，是脏器功能替代治疗中最为成功的范例之一。血液透析器作为透析治疗过程中溶质和水交换的场所，是血液透析治疗过程的核心部分。那么，血液透析器的临床试验如何设计？《一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则》（以下简称《指导原则》）对该类产品的临床试验设计提出了具体要求。

　　受试人群的选择

　　临床试验的受试人群应根据产品的临床预期使用人群予以制定。通常来说，血液透析器产品一般适用于慢性或急性肾功能不全的患者，用于替代肾脏的部分排泄功能。因此，原则上此类产品临床试验的受试人群应选择慢性或急性肾功能不全的成年患者作为受试者。但是，考虑到急性肾功能不全患者临床上可能难以筛选，且透析器产品对患者体内毒素的清除能力与肾衰竭疾病的进展程度关系不大，同时结合考虑《指导原则》的要求，如血液透析器的适应证对目标人群无特殊要求时，选择慢性肾功能不全的成年患者作为此类临床试验的受试对象可能更具可行性。需要注意的是，为避免其他不可预知的混杂因素，受试人群建议选择处于维持性透析期的受试者，比如连续接受维持性血液透析、血液滤过或血液透析滤过治疗3个月及以上的慢性肾功能不全患者。如果试验产品为高通量的血液透析器，受试者选择时还需要考虑既往是否接受过高通量血液透析，避免部分患者因不耐受高通量血液透析而出现过多的不良事件。

　　排除标准主要应考虑排除非典型病例以及重症患者。比如，需要联合其他血液净化疗法进行治疗的患者，肝功能严重异常的患者，凝血功能严重异常的患者等。

　　对照产品的选择原则

　　合理、科学的对照是临床试验成功的关键。由于透析器自身材料、性能对透析效果有较大影响，因此对照产品的选择在此类产品临床试验设计中相当关键。

　　选择对照产品前，首先要弄清楚试验产品的自身属性，如是否属于高通量透析产品，临床预期用于血液透析、血液滤过还是血液透析滤过等，应选择属性相同的透析器作为对照产品；其次，还要考虑试验产品的技术参数，如膜材料、膜面积、筛选系数、超滤系数等，这些参数均会影响透析器产品的溶质清除性能，在试验设计时应予以重点考虑。如有同类产品，原则上应选择膜材料、膜面积相同的产品作为对照产品。如果申报产品为全新的设计，市场上无同类产品时，对照产品的选择应更加慎重，原则上选择最近似的产品，必要时可咨询国家药品监管局医疗器械技术审评中心的意见。若拟试验产品为新设计、新材料或新的设计参数，则建议进行小样本预试验，初步评价产品的安全性及有效性。同时，小样本试验可为样本量计算提供一定的依据。

　　试验的总体设计

　　平行对照设计可确保临床试验的影响因素在试验组和对照组的分布中趋于相似，同时平行设计的试验质量易于控制，因此透析器产品推荐使用经典的平行阳性对照设计。

　　考虑到慢性肾功能不全为非自愈性疾病，维持性血液透析治疗仅为肾脏排泄功能的替代，且与器械相关的不良事件多为短期不良事件，因此亦可考虑采用二阶段交叉阳性对照设计。交叉设计可以较好地控制个体差异，且样本量较少，但需要注意洗脱期的制定，以及洗脱期之间可能涉及的伦理问题。需要注意的是，洗脱期设置长短无明确的医学定论，且洗脱期内难以保证患者不再接受透析治疗。因此，交叉设计可适用的条件越来越窄，建议企业在选择交叉设计时应考虑周全，不能仅仅因为样本量少而选择交叉设计，项目的可行性也是重要的考虑因素。

　　主要评价指标与样本量

　　根据《指导原则》要求，透析器类产品的主要评价指标为透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。相关的计算公式和测量方法在《指导原则》中均有详细介绍，在此不多赘述。鉴于透析器类产品原则上需要选择材料、技术参数等相同或相近的产品作为对照产品，试验组与对照组的溶质清除率较为接近，故一般建议采用非劣效性检验。由于在血液透析过程中溶质浓度随时间变化很大，因此透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）的标准差较大，此时非劣界值的选择就尤为重要。如果非劣界值选择过小，临床试验将难以达到假设检验要求，而界值过大则又没有临床意义。建议企业在设置非劣界值时，可参考与申报产品相似产品的临床文献，根据这些文献的数据合理预估非劣界值。需要说明的是，在查阅文献时除了要关注文献产品与申报产品的相似性外，还应关注文献的试验流程与方案试验流程的异同。如果两者差异过大，则数据的选择反而要更加谨慎。

　　若产品为全新的设计参数，如膜面积大于现在市面上的所有产品，则可考虑进行优效性检验，但优效性终点的临床意义将是需要重点考虑的问题。建议企业在选择优效检验时应合理评估产品的临床价值，必要时可进行预试验以了解真实的情况。

　　在样本量的计算过程中，由于涉及多个主要指标，计算时需要对检验效能进行相应调整。当试验需要3个主要有效指标同时达到非劣/优效终点时，建议单次检验效能调整到93%以上，以控制总体的检验效能不低于80%。在选择文献进行样本量计算时，建议同时考虑文献报告内容与拟进行的试验之间的差别。

　　观察周期及随访次数

　　对于常规的血液透析产品，其观察周期相对较短，临床试验只需观察受试者单次透析治疗的情况。一般受试者从签署知情同意到完成试验大概3天左右。随访次数一般可设置为6次——入组筛选、透析前、0min、15min、60min、透析结束。

　　需要说明的是，常规的血液透析产品虽然观察周期较短，但由于测量指标随时间的变异性很大，每个访视点的时间窗应设置合理，避免因时间因素导致指标变化异常，从而影响评价结果。

　　透析器类产品临床应用已经相当成熟，亦有相应的《指导原则》予以参考，因此方案整体的设计思路难度较小。值得一提的是，对照产品的选择、样本量的计算、测量偏倚的控制、检查时间窗的选择、检查项目的安排都应在试验方案中明确，在临床试验方案设计的过程中对该方面应予以更多的关注。

　　（作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司)

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