加拿大卫生部发布对甲巯咪唑的安全性评估概要

　　2019年9月12日加拿大卫生部评估甲巯咪唑胰腺炎症（急性胰腺炎）的潜在风险。

　　关键信息

　　甲巯咪唑是在加拿大获准销售的治疗甲状腺功能亢进的处方药，甲状腺功能亢进是甲状腺激素产生过多的一种疾病。它也可用于放射性碘疗法或手术切除过度活跃的甲状腺的准备中，以及无法切除甲状腺活动过度的情况。

　　加拿大卫生部在知晓国际性报告后，对甲巯咪唑使用时的胰腺炎症（急性胰腺炎）潜在风险进行了评价。

　　加拿大卫生部对可用证据的评价得出结论，甲巯咪唑与急性胰腺炎风险间存在关联。

　　加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新所有加拿大甲巯咪唑产品的安全性信息，将这一风险告知医务人员和患者。

　　概述

　　急性胰腺炎是一种胰腺炎性疾病，最常见的原因是胆结石和饮酒，但也可能由于药物反应（药物性胰腺炎）引起。其特征为突发性腹痛，一般表现为重度。

　　在欧洲更新了含甲巯咪唑和卡比马唑产品的安全性信息（纳入急性胰腺炎的风险）后，加拿大卫生部评价了使用甲巯咪唑时的急性胰腺炎风险。尽管卡比马唑未在加拿大销售，但加拿大卫生部也考虑了与其有关的信息。

　　甲巯咪唑在加拿大的使用

　　甲巯咪唑是在加拿大获准销售的治疗甲状腺功能亢进的处方药，甲状腺功能亢进是甲状腺激素产生过多的一种疾病。它也可用于放射性碘疗法或手术切除过度活跃甲状腺的准备。

　　甲巯咪唑在加拿大有5 mg和10 mg口服片剂，以Tapazole商品名销售了60多年。仿制药也已获准在加拿大销售。

　　在既往5年，加拿大甲巯咪唑口服片剂的使用一直保持相对稳定，每年约有20万张处方。

　　安全性评价结果

　　本项安全性评价是基于国际上已发表的使用甲巯咪唑（6例）或卡比马唑（2例）时急性胰腺炎的8例病例报告。在这8例报告中，发现4例报告与使用甲巯咪唑（3例）或咔咪唑（1例）有关，4例报告与使用甲巯咪唑或卡比马唑可能有关。

　　该评价还研究了一项已发表的研究，在该研究中未观察到使用甲巯咪唑与急性胰腺炎间的关系。但是，该研究存在诸如样本量较小之类的局限性，这导致难以证实上述关系。

　　在评价时，加拿大卫生部已收到21例与使用甲巯咪唑相关的潜在急性胰腺炎的加拿大报告。由于这些病例不符合评价标准，因此未对这些报告进一步评估。具体而言，这些病例未报告实际的不良事件，或未明确使用甲巯咪唑与发生胰腺炎的时间关系，或这些报告与药物性胰腺炎的诊断不符。

　　结论和措施

　　加拿大卫生部对可用信息的评价发现，使用甲巯咪唑与急性胰腺炎风险间存在关联。

　　加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新加拿大甲巯咪唑产品的安全性信息，以告知这一风险。

　　与加拿大已上市的所有健康产品相同，加拿大卫生部将继续对涉及甲巯咪唑产品的安全性信息进行监测，以识别和评估潜在危害。如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取恰当行动。

　　附加信息

　　用于该安全性评价的分析包括科学和医学文献、加拿大和国际信息以及加拿大和国际上使用甲巯咪唑方面的已知信息。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00231

加拿大警示非布司他增加心血管死亡风险

　　加拿大卫生部于11月4日发布信息，将通过致医务人员信函方式警示非布司他（ULORIC ?）增加心血管死亡风险。医务人员包括心脏病学家、内科医师、血液病学家、风湿病学家、家庭医生、全科医生、护士和药剂师。

　　一项多中心、随机、双盲的上市后临床研究（CARES试验）的结果发现，在使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡风险与别嘌醇相比增加。

　　在此之前，非布司他用来降低痛风患者的血清尿酸水平的一线治疗。现在根据CARES研究的结果，非布司他用来降低痛风患者的血清尿酸水平，但仅用于对别嘌醇反应不充分或不耐受的，或不适用别嘌醇治疗痛风患者的二线治疗。

　　为进一步缩小非布司他适应症的使用范围，对其加拿大产品专论（CPM）内容进行了相应改变，以进一步降低CARES研究中确定的风险。在CPM的严重警告和预防措施框中加入了增加心血管死亡的风险。CPM中的警告和预防措施、不良反应、临床试验和消费者信息部分也已更新。

　　在服用非布司他的患者中已有心脏病发作、中风和心脏相关死亡的报道。患者如果有心脏病或中风病史，应告知医生。在服用非布司他期间如出现胸痛、晕厥或头晕、加快或不规则心跳、说话困难、视力突然模糊或头痛等心血管疾病症状，应停止服药，并立即就医。

　　建议医务人员：

　　1.非布司他仅用于对别嘌醇反应不充分或不耐受的，或不适用别嘌醇治疗的成人痛风患者（二线治疗）。

　　2.不建议非布司他用于缺血性心脏病或充血性心力衰竭患者。

　　3.监测服用非布司他患者的心肌梗死、中风和心力衰竭等症状。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：

　　http://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71511a-eng.php

美国警示爱博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治疗时罕见严重肺部炎症风险

　　2019年9月13日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全公告（safety announcement），警示爱博新®（Ibrance®，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali®（通用名：ribociclib）和Verzenio®（通用名：abemaciclib）在治疗部分晚期乳腺癌患者时可能导致罕见但严重的肺部炎症。FDA已经批准在所有细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的处方信息和患者包装插页上新增有关此类风险的警示信息。遵照处方使用时，CDK4/6抑制剂的总体获益仍然大于风险。

　　CDK4/6抑制剂是一类处方药，与内分泌疗法联合用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌或已扩散至其它部位的转移性乳腺癌成年患者。CDK4/6抑制剂阻断参与促进癌细胞生长的某些分子。FDA于2015年批准爱博新®上市，2017年批准Kisqali?和Verzenio?上市。已有资料显示CDK4/6抑制剂可延长无进展生存期（PFS），即开始治疗后、肿瘤无实质性生长的患者存活时间。目前FDA批准的CDK4/6抑制剂如下：

　　* 商标：爱博新®（Ibrance®），活性成分：哌柏西利（palbociclib）；

　　* 商标：Kisqali®，活性成分：ribociclib；

　　* 商标：Kisqali Femara Co-Pack®，活性成分：ribociclib、来曲唑；

　　* 商标：Verzenio®，活性成分：abemaciclib。

　　患者如果出现任何与肺部相关的新症状或症状加重，应立即告知医务人员，这有可能是罕见但危及生命的、可导致死亡的疾病。需注意的症状包括：

　　* 呼吸困难或呼吸不适；

　　* 静息或低活动状态下呼吸急促。

　　未经咨询医务人员不应擅自停药。所有药物即使遵照处方正确使用也都有副作用，但总体而言，使用这类药品的获益大于风险。重要的是，应了解不同患者对各种药物的反应不同，这取决于患者的健康情况、所患疾病、遗传因素、并用药物以及诸多其它因素。目前尚不明确影响特定患者使用爱博新®、Kisqali®或Verzenio®时发生严重肺部炎症的概率的具体风险因素。

　　医务人员应定期监测CDK4/6抑制剂用药患者，发现指示间质性肺病（ILD）和/或肺炎的肺部症状。在排除了感染、肿瘤和其它原因的患者中，有关体征或症状包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像学检查提示间质浸润。患者出现新的呼吸道症状或症状加重，应中断CDK4/6抑制剂治疗，出现严重ILD和/或肺炎应永久停药。

　　FDA分析了制造商已经完成或正在进行中的临床试验的数据，以及含有特定肺部炎症（即ILD和肺炎）描述的制造商上市后安全性数据库*。发现CDK4/6抑制剂用药人群中有严重病例报告，且有死亡报告。

　　FDA敦促患者和医务人员通过网站提供的方式向FDA MedWatch系统报告此类药品和其它药品的不良反应信息，以帮助FDA追踪药品安全性问题。

　　CDK4/6抑制剂有关信息

　　* CDK4/6抑制剂是一类药物，与内分泌疗法联合用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌或已扩散至其它部位的转移性乳腺癌成年患者；

　　* 已上市的此类药品包括爱博新®（Ibrance®，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali®（通用名：ribociclib）和Verzenio®（通用名：abemaciclib）；

　　* CDK 4/6抑制剂通过阻断参与促进癌细胞生长的某些分子而发挥作用。可有助于阻止或延缓癌细胞扩散；

　　* 现有的CDK 4/6抑制剂剂型为口服片剂或胶囊剂；

　　* CDK 4/6抑制剂的常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降、腹痛、感染、红细胞计数减少、白细胞计数减少、血小板计数减少、头痛、头晕、头发稀疏或脱发、皮疹、疲倦和无力。

　　致患者的其它信息

　　* 用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂类药物可能引起罕见但严重的肺部炎症，甚至导致死亡。请参见上文列出的目前FDA批准的CDK4/6抑制剂列表；

　　* 出现例如以下表现的任何与肺部相关的新症状或症状加重，应立即告知医务人员：

　　* 呼吸困难或呼吸不适；

　　* 静息或低活动状态下呼吸急促。

　　* 未经咨询医务人员不应擅自停药；

　　●每次使用CDK4/6抑制剂前请阅读患者包装插页，其中提供了您需要了解的重要信息，包括：不良反应、药品用途、如何正确服用和保存、以及其它用药期间的注意事项；

　　●如您对CDK4/6抑制剂有任何问题或疑虑，请与您的医务人员联系；

　　●请通过网站提供的方式向FDA MedWatch系统报告此类药品和其它药品的不良反应信息，以帮助FDA追踪药品安全性问题。

　　致医务人员的其它信息

　　* CDK 4/6抑制剂用药患者可发生罕见但严重的、危及生命或致命的ILD和肺炎。请参见上文列出的目前FDA批准的CDK4/6抑制剂列表；

　　* 定期监测患者以发现指示ILD/肺炎的肺部症状或体征。在排除了感染、肿瘤和其它原因的患者中，有关症状包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像学检查提示间质浸润；

　　* 对于出现新的呼吸道症状或症状加重的患者，或怀疑已有肺炎的患者，应立即中断CDK4/6抑制剂治疗并评估患者情况；

　　* 所有发生严重ILD或肺炎的患者应永久停用CDK4/6抑制剂；

　　* 建议患者立即报告新的呼吸道症状或症状加重；

　　* 鼓励患者阅读随处方发放的患者包装插页，其中提供了安全性风险说明及其它重要信息；

　　* 请通过网站提供的方式向FDA MedWatch系统报告此类药品和其它药品的不良反应信息，以帮助FDA追踪药品安全性问题。

　　数据摘要

　　FDA评估了在制造商已经完成或正在进行中的临床试验中、以及上市后安全性数据库*中发现的CDK4/6抑制剂用药患者ILD和肺炎病例。虽然发生罕见，但爱博新®（Ibrance

®

，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali®（通用名：ribociclib）和Verzenio®（通用名：abemaciclib）均有严重病例和/或死亡报告。上述三种CDK4/6抑制剂的临床试验汇总资料显示，1~3%的患者发生ILD/肺炎（含各级别），少于1%的患者发生致死性结局。在发生ILD/肺炎的患者（含死亡病例）中，部分患者不具有肺部疾病的危险因素，部分患者具有至少一项危险因素。

　　* 病例来自辉瑞安全性数据库、诺华Argus安全性数据库、礼来安全性系统数据库。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接如下：

　　https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-severe-lung-inflammation-ibrance-kisqali-and-verzenio-breast-cancer

日本在普坦类药物说明书中增加药物过度使用引起头痛等不良反应的提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布，普坦类药物（如舒马普坦（IMiGran®），纳里普坦（Amerge®），依立曲坦（Relax®），佐米曲普坦（Zomig®

）和利扎普坦（MaxALT®））的说明书应进行修订，增加药物过度使用引起的头痛等不良反应提示。

　　普坦类药物用于治疗偏头痛。近三年在日本收到6例由于药物的过度使用引起头痛的报告。这6例病例，不能排除药物与事件之间的因果关系。

　　虽然在日本接受普坦类药物治疗的患者中，药物过度使用引起的头痛只有少数报告，MHLW和PMDA在对现有证据调查研究及向专家咨询的基础上，认为有修订必要说明书。

　　（世界卫生组织WHO 网站）

　　原文链接如下：

　　https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/326784/WPN-2019-04-eng.pdf?ua=1

英国警示纳武利尤单抗的胃肠道巨细胞病毒感染和再激活风险

　　2019年10月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布消息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃[Opdivo]）的胃肠道巨细胞病毒（CMV）感染和再激活风险。MHRA提醒纳武利尤单抗用药患者，如果出现腹泻或其它结肠炎症状、或类固醇治疗无效的免疫性结肠炎，应注意排除包括CMV感染在内的其它原因。

　　给医务人员的建议

　　●接受纳武利尤单抗治疗的患者常会发生结肠炎。建议患者当出现结肠炎症状（包括腹泻、便血或腹痛）时，应立即与医务人员联系；

　　●如果纳武利尤单抗用药患者发生腹泻或结肠炎，请考虑包括感染在内的可能原因。需行便检以检查感染情况并筛查CMV；

　　●对于糖皮质激素难治性免疫性结肠炎患者，只有在通过恰当的实验室检查和其它检查（包括使用活检样本进行CMV病毒PCR检查以及针对其它病毒、细菌和寄生虫的检查）排除了其它原因的情况下，方可考虑使用别的免疫抑制剂；

　　●通过黄卡系统（Yellow Card Scheme）报告与纳武利尤单抗有关的疑似药品不良反应。

　　纳武利尤单抗相关CMV病例分析

　　纳武利尤单抗（欧狄沃▼）是一种免疫检查点抑制剂，可用于治疗各类肿瘤。已获批单药治疗和与伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）联合使用。伊匹单抗（Yervoy）也与CMV胃肠道感染或再激活有关。 截至2019年7月，全球累计约430000名患者接受了纳武利尤单抗的单药或联合治疗（来自百时美施贵宝2019年8月提供给MHRA的数据）。

　　欧洲的一项评估对截至2018年8月31日的自发报告及临床试验数据进行了分析。全球范围内共发现20例可能与纳武利尤单抗单药治疗有关的CMV感染或再激活严重病例。此外，另发现8例报告与纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药有关的CMV感染或CMV肝炎病例。在共计28例纳武利尤单抗单药治疗以及纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药的严重病例中，18例怀疑为胃肠道CMV感染（10例纳武利尤单抗单药治疗，8例纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药）。

　　20例纳武利尤单抗单药治疗有关的CMV感染或再激活严重病例中，12例患CMV感染、3例患CMV小肠结肠炎、3例CMV检测阳性、2例患CMV结肠炎。大多患者为男性（n=17），年龄40岁至81岁（中位数67岁）。在描述了发病时间的报告中，首次使用纳武利尤单抗到发病的时间范围为15天至205天（共12例有报告，中位时间114天）。

　　在报告了患者结局的病例中，4例死亡（3例报告CMV感染，1例报告CMV结肠炎）、6例治愈、1例后遗症、1例恢复中（尚不清楚患者的停药情况）。4例死亡报告中有1例发生在英国，该名患者发生了致死性的CMV所致结肠炎和与纳武利尤单抗相关的出血。该名患者使用纳武利尤单抗治疗经典霍奇金淋巴瘤，既往曾有结肠炎、直肠癌和大肠切除术病史。

　　纳武利尤单抗的严重腹泻和结肠炎风险

　　腹泻是纳武利尤单抗十分常见的不良反应。单药治疗临床试验中，13%的受试者出现腹泻、结肠炎或排便频繁。大多数为轻度至中度（1或2级），但其中21%报告为重度（3级）。试验中无危及生命的或致命的报告（4或5级）。

　　腹泻的中位发生时间为1.8个月（范围0~26.6月）。几乎所有患者（88%）病情均得到恢复，中位恢复时间为2周（在试验的研究方案中包括了结肠炎的管理建议）。纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用药时也有可能发生胃肠道反应，详情请参阅产品说明。

　　产品说明中提供了按严重性分级的腹泻或结肠炎管理建议。必须及时对纳武利尤单抗治疗后出现的腹泻或结肠炎进行评估，以排除感染或其它原因。对于严重或危及生命（3级和4级）的腹泻和免疫性结肠炎，应永久停用纳武利尤单抗并给予全身性大剂量静脉内糖皮质激素治疗。

　　对于糖皮质激素难治性免疫性结肠炎患者，只有在排除了其它原因（包括CMV感染或再激活）后方可考虑使用别的免疫抑制剂。

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接如下：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/nivolumab-opdivo-reports-of-cytomegalovirus-cmv-gastrointestinal-infection-or-reactivation

(责任编辑：张可欣)