新修订的《药品注册管理办法》（以下简称新《办法》）自2020年7月1日起正式实施，在大大减少进口药品（注：新法规用语是“境外生产的药品”，本文为简单起见，沿用“进口药品”一词）法规壁垒、提升进口药品可及性的同时，实践中发现，进口药品注册面临一些新的挑战。

　　首要的挑战来源于客观存在的人种差异和医疗实践差异等。新《办法》对如何桥接仅提供了纲领性的建议，具体实施还需要结合中国的法规和临床经验进行判断。如新《办法》第十条明确要求，使用境外研究资料和数据支持药品注册的，其来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等，应当符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则，并符合我国药品注册管理的相关要求。结合《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》和《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，“符合我国药品注册管理的相关要求”的核心在于四项工作：中国临床需求评估，中国人的有效性和安全性评价，针对中国人的种族敏感性分析和中国患者获益风险评估。但由于历史原因，我国缺乏系统、完整、权威的大规模流行病学调查数据，因此中国临床需求的评估往往只能依赖于文献调研和部分临床专家访谈。在进行“中国人的有效性和安全性评价”时，由于主客观种种原因，进口药的临床数据包往往缺乏中国人的充分数据，导致评价困难。同样的原因，到中国来申请上市的进口药往往也缺乏“针对中国人的种族敏感性分析”。要应对这个挑战，只能补充中国人的PK/PD数据，或者在产品开发的早期就将中国加入全球同步开发计划。“中国患者获益风险评估”的难点在于中国的临床实践有可能与国外不同，因此这部分的评估工作需要与中国的临床专家合作完成。这方面最典型的例子就是进口罕见病药物问题：因为上述原因，列入中国《第一批罕见病目录》的罕见病用药同样需要完成以上评估；而治疗不在该目录里面的罕见病进口药物，也会由于评估不完全符合中国的要求或其他原因（如非临床急需）等原因，无法享受新法规的快速审批或减免临床的政策优惠。

　　适应中国的监管规则，也是进口药面临的一个挑战。新《办法》的“药品注册检验”章节延续之前的内容，因此所有的进口药厂商仍需按照相关要求前置完成样品的注册检验工作，或者在药品注册申请受理后由药品审评中心启动药品注册检验。不同以往的是，如果审评过程中对进口产品的中国注册质量标准有修改意见，可以启动基于风险的有因检验，企业还需要返回检验机构重新进行药品检验。为此，进口药品企业的药学研究团队应当熟悉中国药典以及各项相关指南，制定符合中国要求的质量标准。

　　另一项挑战来自新《办法》实施的原辅料备案制度（DMF制度）。欧美实施原辅料备案制度的初衷是方便原辅料企业提交保密信息，支持药物制剂的审评审批。中国原辅料备案制度出台的背景除了上述原因外，还有很强的加强原辅料监管、保护患者利益的目的。因此中国实施的原辅料备案制度较欧美的备案制度有更大的强制性。根据2019年《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，对于不能减免的原辅料产品，申请人应按DMF提交或在制剂申报资料中提交全部原辅料资料的选择，不能不提交或少提交资料。

　　既往的药品注册管理分为国产和进口两条线区别对待，流程和技术要求有所差异。MAH制度自2015年提出、开展试点的基本思路即是鼓励创新、促进资源合理利用和配置。新《办法》实施后，“第二节药品上市许可”整个章节并未对MAH的国产和进口区别对待。在目前法规实施中，国内上市许可持有人和国内生产厂家，以及国外上市许可持有人（国内代理）和国外生产厂家的临床和上市申报均没有障碍；但对于国内上市许可持有人和国外生产厂家这样的组合，虽然依据新《办法》“第四条……境外生产药品的注册申请，按照药品的细化分类和相应的申报资料要求执行”似乎没有问题，但在实践中临床和注册申报存在无法受理的风险，这个问题值得关注。因此，国内的创新药企业在与国外制药厂家合作进口产品，或选择国外代工厂支持国内临床研究的时候，应当审慎处理。而对于国外持有人和国内生产厂家这样的组合，依据新《办法》“第九条申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项”，国外持有人除应当指定中国境内的法人发起申报外，现阶段还可能存在上市申请无法申报受理的情形。对于目前实践中境内外药品监管模式的差异和挑战，还需要在MAH制度实施过程中不断予以完善。

　　此外，以往药品注册证要求每五年更新一次。新《办法》引入了年报制度，但仍保留了再注册制度。按照新《办法》第十二条，药品注册证书有效期为五年；而根据新《办法》第八十二条，持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册。境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出，境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。因此新法规下，企业需要每年都交年报，每五年做一次注册证更新。

　　新《办法》中一些条款的实施情况有待观察研究。例如”第二十九条药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，……申办者发生变更的，由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务。”但是实践中，临床试验批准后变更申请人的补充申请目前无法受理，这在一定程度上增加了临床试验过程中由此带来的流程实施的难度。

　　新法规在某些领域对企业提出了更高更细的要求。例如，对于临床期间药学变更的监管机制，新《办法》第二十九条规定：“药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。对补充申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意。申办者发生变更的，由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务。”新法规在临床变更的处理方面给了企业很大的自由度，这也相应地要求企业更好地把握变更对产品安全性、有效性的影响，采取恰当的法规策略处理临床试验期间的变更。

　　除此以外，进口药厂商最为关心的专利链接和数据保护等事宜，并未在新《办法》中明确，但我国政府已承诺会出台相关法规明确相关事宜，相信各项制度会不断完善。（张明平 Parexel精鼎医药）

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(责任编辑：李硕)