基于国家医保控费的大前提下，集采已经常态化且不断加速，对于传统以仿制药为核心的中国制药企业来说，不得不面对生死考验。如果企业不具备产业链整合能力，无法形成制造业的资源或技术优势，在目前全面推进仿制药质量和疗效一致性评价后形成的同质化竞争格局下，价格战成为企业应对集采的方式，仿制药面临中国式“集采断崖”，多数仿制企业必须谋求新出路。创新当然是药企生存发展的永恒之道。然而，颠覆式的创新投入大、周期长，风险过高，并非所有企业都有能力和资源走向颠覆式创新。而改良型创新基于既有产品和市场上的迭代，不失为一部分企业突破重围获得新生的不二之选。

“改”“良”是改良型新药的灵魂

改良型创新也是未来一部分国内制药企业向覆盖式创新过渡的重要环节。相对而言，尽管改良型创新开发周期和资金投入都较仿制药大得多，但更大的成功概率和更容易的市场推进，促使企业将改良型创新作为未来10年制药企业的发展关键。当然，首先需要考虑项目的立题依据和开发策略。

业内普遍认为，我国的改良型创新与美国的505b(2)管理范围是一致的，505(b)2细化的各种分类在我国对应一般化学药物的二类新药。不过，在实际申报上，需要真正理解改良型新药的要点，我国定义的文字简单而高效--“改”“良”就是改良型新药的灵魂。

除了增加适应症，多数的“改”是基于药学研究，使用各种成熟或迭代的新药学技术甚至器械技术将已经经过临床验证的化合物进一步改进，核心要素是对已经上市的产品进行深入研究，挖掘其在临床或药学上可以改进的要素。比如药物吸收不好，可以通过制剂或改成前药增加药物的体内溶出；比如改善首过效应，可以考虑绕开口服路径，开发静脉或吸入制剂；以及开发适合儿童或神经领域的新剂型等。随着技术的不断发展，一些医疗器械载药甚至数字化技术也不断应用在药物的改良中。

其实对于改良型新药，尤其是监管部门在批准新药时，更加重视“良”的特性，也就是通常所说的与原始产品相比，通过药学的“改”能得到临床疗效的“良”。事实上，在既往成功的产品中也能看出，这种“良”的结果在一定程度上能够为产品巩固临床地位或扩展新的治疗领域，助力产品焕发二次青春，延长生命周期。

阿立哌唑的改良之路

从国际经验来看，阿立哌唑的改良之路值得当下希望通过改良提升产品的本土企业加以借鉴。

该药是大冢制药的发家产品，大冢通过各种手段延续其专利至2015年，对产品的各种特性和剂型不断丰富和完善，峰值销售额接近40亿美元。面对专利悬崖和一系列挑战者，大冢通过开发1个月以上的超长效制剂使其在专利到期后仍然具有10亿美元以上的销售份额，同时还开发了me better的下一代产品依匹哌唑，虽然二者没有达到阿立哌唑的销售峰值，但也避免了专利到期的业绩悬崖式下降，是相当成功的一个改进案例。

除了直接仿制原研产品，其竞争对手爱尔兰Alkermes公司也通过改良的方式取得成果，该公司抓住机会开发了月桂酰阿立哌唑微米晶长效混悬注射剂，于2015年同步上市，2018年还继续推出了微米粒径的月桂酰阿立哌唑颗粒，两者可以达到6周至2个月一次的给药周期，同样也在不断取得市场份额。阿立哌唑的改良故事仍然在继续，大冢制药2017年推出了全球第一个数字化的阿立哌唑片剂，服用后药片中的芯片会和胃酸发生反应，发出信号传输到手机，实现数字化跟踪，该项目开创了智能传感技术与药物制剂技术相互结合的新纪元。

国内此类成功经验也较多，如氨氯地平的改良案例。从钙拮抗剂近十几年的销售来看，改良型产品左氨氯地平在上市后异军突起，很大程度上是借力氨氯地平此前的基础，在很短时间内超过老牌药物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效应后超过了氨氯地平（见图1），但这种改良的成功，还是基于氨氯地平的本身优势。因此，叠加在一起来看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加剧后的市场地位（见图2）。

图1 几个主力钙拮抗剂产品的销售情况

图2 氨氯地平与左氨氯地平市场叠加后与主力钙拮抗剂的销售情况

改良型创新的优势

对于在一些领域处于领先地位的原研企业来说，改良型创新也能形成一定的市场独占期，而且自家多年热销产品，产品特性清晰、技术细节明了，原料也是现成，选择改良延续产品线是必然之举，可通过改良打破原研专利断崖风险。而对于挑战者来说，改良型创新也可避免在“抢仿大战”中成为牺牲品，通过对于原研产品的改良寻找到可借之力。

与创新药高开发风险相比，改良型新药投入低，风险相对更低。同时基于原研药市场成功经验的加持，临床接受度更高，利润回报较快。改良型创新必将成为下一轮中国制药企业走向创新过渡的黄金赛道。

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(责任编辑：刘思慧)