糖类是生命科学中除核酸、蛋白质之外具有重要生物学意义的第三类生物大分子，是四大生命基本物质之一。由于糖生物学发展的滞后和糖结构的复杂，使得糖类化合物的研究一度为药学家们所忽视，糖类药物开发远远落后于核酸及蛋白质类药物。但近20年来，随着糖生物学的飞速发展和糖结构解析技术的进步，糖类化合物结构多样性被逐步阐明，其所担负的众多生物学功能被认识，糖类药物的研究受到了越来越多的重视，而糖类化合物也被药物化学家们认为是当前药物发现的重要先导化合物。

目前，糖类药物的使用和销售量已在药物市场上占有一定的比例，糖类药物的研究工作也已成为药学研究的热点之一。经统计，2020年美国药典、欧洲药典、日本药典和中国药典，4部药典收载的糖类药物共有136种。但是还有许多在使用的糖类药物没有收入药典，当前市场销售的糖类药物数量约有500余种。此外，在研发方面，以“carbohydrate grugs”和“carbohydrate-based drugs”在Pubmed和SciFinder等常用检索工具中都可检索到数以万计的相关文献。迄今为止，糖类药物涉及的临床适应症也已包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病、AIDS、流行性感冒、细菌感染、关节炎等，糖疫苗的研究也已成为热点。

糖类药物的特性

糖类药物的特性是由其在生物体内存在的位置、理化性质和生物学功能所决定的。糖类化合物的基本特性包括：多羟基结构带来的高亲水性，可溶解于水中，存在于细胞外围的水相中；或与生物大分子相连形成糖缀合物，如糖脂、糖蛋白，进而发挥生物学功能；可参与生物信息的传递等。

糖类药物最主要的特点是：大多数糖类药物发挥作用的部位是在细胞表面而非细胞内。

首先，因为寡糖或者糖复合物主要分布在细胞表面，参与细胞间的识别、细胞的分化及细胞与外部的相互作用等细胞间及细胞和活性分子间的相互作用，这种相互作用与人体的生理和病理过程如受精、细胞的生长和分化、免疫应答、细菌和病毒感染、肿瘤转移等有关。而且，有时糖类化合物参与的这些过程往往是一系列生理和病理过程的第一步，如果第一步被阻断，有关生理病理过程也就不能随之发生了。因此，使用特定结构的寡糖阻止病原体表面蛋白质与人体宿主细胞膜表面寡糖的结合，成为研制新型抗菌、抗病毒药物的新思路；肿瘤相关糖抗原TN、STN、TF、STF等的存在也成为研制肿瘤相关糖疫苗的生物学基础，相关糖抗原作为肿瘤诊断和恶变的标志物已应用于临床检查。

其次，由于大多数糖类药物作用于细胞表面，而不进入细胞内部，这类药物对于整个细胞进而对于整个机体的干扰要比进入细胞核、细胞质内的药物要小得多。就这一点而言，糖类药物应该是毒副作用相对很小的药物。因此，糖类化合物不仅可以作为治疗疾病的药物，而且可以作为保健类药物乃至保健食品进行开发。

糖类药物质量研究与评价的难点

糖类药物的来源很广，包括天然存在的和合成的糖类化合物。天然来源的糖类药物又包括植物来源、动物来源和微生物来源的多糖、寡糖、单糖和糖苷类。糖类药物来源广泛、结构复杂，组成往往具有不均一性，生物活性各异，同时，由于体内存在有各种各样的糖类，这些糖对糖类药物的体内分析有干扰。这些特性给糖类药物的质量研究与评价带来了困难，同时也形成糖类药物监管的复杂性。

来源：

糖类药物的来源包括植物来源、动物来源、微生物来源和化学合成，来源不同，其杂质特点及质量控制的关注点也不同。

植物来源的多糖类药物，除了作为植物特有的活性多糖外，还容易受到与其共存的多糖如淀粉、纤维素等的污染，如何去除、检测和控制非活性多糖是一个难点。不同的植物，如陆生植物、水生植物，其产生糖（包括寡糖、多糖）的结构不同，精确地测定其结构如单糖组成、糖苷键的链接方式、分子量的大小等技术要求高、用时长。植物来源的糖类药物的结构、收率有时还与其生长阶段有关。

动物来源的糖类药物目前主要是糖胺聚糖类药物，这类糖类药物一般有重复的双糖单位组成，结构研究相对有规律可循，但质量研究与质量控制也存在特有的难题，如：动物原料的质量控制包括人畜共患病原体的污染控制与检测问题；不同制备工艺对糖类药物结构的影响（特别是修饰基团的脱落）问题；不同制备工艺造成多糖分子量分布差异问题等。

微生物来源的糖类药物因其存在的方式不同也会造成质量研究与质量控制的差异。例如，作为微生物构成成分的多糖如香菇多糖、云芝多糖等，在制备过程中会用剧烈的条件实现与细胞其他成分的分离，不同的制备工艺会影响产品的结构和分子量分布，因此其结构和分子量分布是质量控制的重点。微生物来源的糖类药物的内毒素的控制也是该类药物质量控制的重点。

化学合成的糖类药物，像其他化学药物一样，其合成工艺用到和产生的相关物质是质量控制的重点。

结构：

单糖与寡糖类药物结构简单、明确、分子量单一，因此其质量控制按化学药品的质量控制理念与方法控制即可。但对于多糖类药物，分子量大、分子大小不均一，有的具有不同的修饰基团（如肝素的硫酸基、乙酰基等），有的具有不同的末端结构（如不同的低分子肝素），其质量研究与控制的难度较大。

组成：

多糖类药物的组成分为构成多糖的糖单位的组成和不同分子量组分的组成。构成多糖的糖单位的组成及其链接方式都对糖的性质和活性产生影响，如何在多糖类药物质量研究中建立合适的方法来分析和控制糖类药物的一致性是一个难点。多糖的生物活性与其分子量密切相关，控制多糖类药物不同分子量组分的一致性及建立相应方法对糖类药物的质量控制也非常重要。

体内分析方法：

作为药物的研发，研究药物的体内过程至关重要。对于小分子药物，特别是外源性的小分子药物，建立体内过程的分析方法非常容易。但对于结构复杂、多组分组成的糖类药物，其建立体内过程分析方法极具挑战性，所面临的问题包括服用过程中的酶降解、体内糖类成分的干扰、在体内与细胞和组织的结合等，这些问题都会影响到糖类药物体内过程分析的准确性。

多向发力克服研究难点

糖类药物质量研究与评价固然存在着困难与挑战，但随着科学技术的进步，特别是分析技术与仪器研发的飞速发展，糖类药物质量研究与评价的难点正在或将会被克服。

糖结构分析方法：

弄清结构是糖类药物研发的前提。对于单糖类药物和结构确定的寡糖类药物的结构分析比较简单，但对于多糖类药物特别是未知的多糖类的药物的结构确证还具有一定的挑战性。因此，加强多糖的结构分析方法研究至关重要。现在多糖的结构分析已有相应的方法，包括单糖的组成、糖苷键的链接方式及构型、分子量的大小与分布分析方法等。在这方面的努力方向是如何实现这些方法的标准化、简单化和自动化，并适用应用于糖类药物质量控制准确、快速的要求。

不同特性的应用研究：

不同的糖类药物都有其自身的特性，比如光谱特性、核磁共振波普特性、电荷特性、旋光特性、显色特性等，这些特性均可应用在糖类药物质量控制中，以达到特异性控制糖类药物质量的目的。比如，旋光特性是糖类药物的固有特性，同为糖胺聚糖的肝素为右旋，而硫酸软骨素为左旋，其旋光度与其质量和纯度密切相关，该特性就可用于反映糖类药物的质量属性。

杂质特点和制备工艺的研究：

如前所述，植物来源、动物来源、微生物来源和化学合成的糖类药物的杂质特点不同，应进行系统研究，为相应来源糖类药物的质量标准和审评原则的制定提供依据。特别是动物来源的糖类药物，如肝素、硫酸软骨素，目前我国只有原料药和制剂的标准，但对于粗品没有质量标准和生产管理规范，而粗品的制备工艺和质量会对肝素钠原料的质量产生影响。因此，从源头上控制糖类药物的质量对保证最终产品的质量至关重要。

体内分析方法：

糖类药物体内的特异性检测和药代动力学研究固然是一个糖类药物研发的难题，但科学家们也在利用新的检测技术如生物探针技术、代谢标记技术等进行着探索，并取得了一定的突破，建立了糖药物专属体内代谢评价方法及相关标准，如基于高正电荷荧光蛋白的新型生物相容性多功能糖胺聚糖探针技术、血清Glypican-3快速高灵敏度均相检测技术、基于代谢标记和DNA滚环复制糖链高灵敏度检测技术等。

研发标准品对照品：

缺乏糖类药物的标准品与对照品也是影响糖类药物研发与质量控制的关键。我国对已经上市的糖类药物均研发出了标准品，但对于新研发的糖类药物缺乏标准品或对照品，影响到质量控制。每一种糖类药物都要有自己的标准品或对照品，而采用其他糖类药物的对照品因结构的不同就会造成很大的误差。因此，研究制备糖类药物的标准品对照品至关重要。（作者单位：山东大学药品监管科学研究院）

(责任编辑：刘思慧)