9月27日，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》，新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称新指导原则）正式发布，与此同时，2014年版的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称旧指导原则）废止。从总体上看，虽然新指导原则比旧指导原则新增许多内容，但多数内容是在实践基础上的进一步完善。企业需要关注新指导原则两点主要变化：机构和人员设置以及样本量的新要求。为更好帮助大家了解新旧指导原则的差异，笔者将从以下19个方面对新旧指导原则的区别进行分析。

　　1.新指导原则是在旧指导原则的基础上，结合多年实践经验，重新修订完善。新旧指导原则的核心思路基本上是一致的——即遵循伦理性、科学性、合规性。

　　2.对于伦理性的要求，旧指导原则曾提及：“如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。”而新指导原则删除并改为：“确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，并按要求获得受试者（或其监护人）的知情同意。”但这不并意味着新指导原则要求所有体外诊断试剂临床试验都需要与受试者签署知情同意。因为《医疗器械临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》已经将体外诊断试剂临床试验包涵在内，且提到伦理委员会应当对医疗器械临床试验的伦理性和科学性进行审查，并应当重点关注“按照有关规定免除签署知情同意的，理由是否充分合理”。

　　3.新指导原则中对“临床试验机构和人员”的要求已经与医疗器械临床试验相一致，即需要设置协调研究者和组长单位。组长单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理性和科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提下，可采用会审的方式。这主要也是为了与《医疗器械临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》在法条上保持一致。

　　4.新指导原则中额外增加了：“临床试验统计学负责人应为具有相关专业背景、专业能力的人员。”这可能是由于绝大多数的体外诊断试剂临床试验，特别是定性检测试剂的统计分析相对比较简单，企业为节省成本，自行用Excel或SPSS进行计算，而计算人员由于没有统计学背景，往往知其然而不知其所以然，甚至用错方法。为避免此类情况，同时为了与将来即将实施的《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》更好地衔接，特别增加此要求。

　　5.新指导原则中额外增加了：“有关临床试验方案内容的具体要求参见《医疗器械临床试验质量管理规范》及其附件体外诊断试剂临床试验方案范本。”这再次说明新指导原则将向医疗器械临床试验靠拢，临床试验质量的要求越来越严格。特别是为了和《医疗器械临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》衔接，新指导原则后面增加了临床试验质量的相关要求，这些要求是与《医疗器械临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》相一致的。

　　6.新指导原则中对“临床试验小结与报告”有了更细节化的要求，这主要是为了和即将实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》《体外诊断试剂临床试验方案范本》《体外诊断试剂临床试验报告范本》，以及已经实施的《体外诊断试剂临床评价立卷审查表（试行）》保持一致。对绝大多数企业来说可能需要更新方案和报告模板。

　　7.新指导原则对“临床试验方案签章要求”进行了修改。旧指导原则是“由各承担临床试验的主要研究者（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章。”现在改为：“临床试验方案、临床试验小结应当由主要研究者签名、注明日期，经医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。临床试验报告应当由协调研究者签名、注明日期，经组长单位医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。临床试验所有资料均应由申办者签章。”这个修改主要是为了呼应对“临床试验机构和人员”的新要求。

　　8.新指导原则指出：“体外诊断试剂临床试验可能包括不同的临床试验目的，有必要针对各个临床试验目的，分别进行科学的临床试验设计”。旧指导原则所列举的试验方法已不足以覆盖现有情况，不同的研究目的有不同的设计类型才符合科学性要求。

　　9.新指导原则指出：“探索性试验数据不应与临床试验阶段的研究数据合并。”探索性试验和确证性试验的研究目的、人群、方法可能是不一样的，盲目合并数据可能会引入偏倚。以往企业为节省成本而合并数据的想法将不能实施。

　　10.新指导原则中对“设计类型”有了更细化的要求，单一的设计类型无法满足评价产品安全性和有效性的要求，试验设计必须灵活掌握。但体外诊断试验临床试验的核心还是观察性研究中的横断面研究，即配对设计。该设计的核心要求，在新旧法规中没有体现本质区别。

　　11.新指导原则将“金标准”一词替换为“临床参考标准”，笔者认为可能是为了与国际医疗器械法规衔接。随着科学技术的进步，多数检测方法并不存在100%正确的“金标准”，用“临床参考标准（Clinicalreferencestandard）”表述可能更合适一些。

　　12.新指导原则要求“临床试验方案中应描述对比方法的选择依据”。由于误差的存在，实现中并没有完美对比方法，对比方法的选择对试验结果有一定的影响，临床试验前需要确认误差是否可接受。此外，这也是为了与即将实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》保持一致。

　　13.新指导原则对“观察性研究中的特殊情形”也进行了描述，这主要是结合多年的实践经验，为企业总结的一种经验方法。当遇到类似情况时可以参考借鉴。

　　14.新指导原则增加“受试者分层入组”的要求。结合多年的实践经验，当体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异，且需获得对某些重要亚组临床性能的准确评价时，建议采用分层入组的方式，且亚组的样本量应满足统计学要求。

　　15.新指导原则进一步明确了“样本收集”过程中应注意的问题。特别是鉴于体外诊断试剂临床试验的特殊性，对回顾性样本，也就是新指导原则所说的既往样本，在使用过程中应注意的事项以予指导。

　　16.新指导原则对“中心效应”相关问题进行阐述。这也是结合多年实践经验的总结，提醒企业在试验过程中应重视这个问题对试验结果的影响。

　　17.新指导原则对“临床评价指标”“临床试验的统计学分析”“偏倚的控制”“临床试验设计中还需考虑的其他因素”相关问题进行阐述。这也是结合多年实践经验的总结，将相关问题进一步细分明确。多数情况下，以往的体外诊断试剂临床试验也是按这个原则执行的，只不过旧指导原则并没有细说。

　　18.新指导原则对“临床试验质量管理”的要求主要是为了呼应即将实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》。如果企业严重按法规要求进行临床试验，这方面的要求对实际执行影响较小，只需按要求进一步细化工作内容即可。

　　19.与旧指导原则相比，新指导原则最大的变化之一是对临床试验样本量估算有明确的要求。以往大家都是按法规默认的最低样本量进行体外诊断试剂临床试验。以前的法规对样本量总体原则是，第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例；第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。而新修订的法规不再对样本量设置最低标准，它要求“临床试验方案中应对临床试验需要的最低样本量进行估算，并说明依据”。旧指导原则对样本量刻板的要求，虽然可以减少企业的工作量，但有时未必符合临床实际。比如，体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异时，刻板的样本量不能保证指标的评价要求。

　　虽然新指导原则比旧指导原则新增许多内容，但多数内容是在实践基础上的进一步完善。如果企业以前就是按照临床试验科学性、伦理性、合规性原则执行，新指导原则增加的内容并不会增加企业的负担，企业在原有基础上进行必要的调整即可。

　　（作者单位：南京汇通医疗技术有限公司）

(责任编辑：辛悦然)