中国食品药品网讯 药物性肝损伤（简称DILI）是指药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。DILI的发病率估计为每10000-100000例处方药使用者中有10-15例，约占所有急性肝炎病例的10%，同时也是临床前研究期间停止药物开发及药品撤出市场最常见的原因。由抗菌药物导致的肝损伤，即为抗菌药物相关性肝损伤。

　　据哈尔滨医科大学附属第一医院药学部副主任药师李希娜介绍，根据国内外的研究资料显示，尽管抗菌药物相关性肝损伤的发生率仅为1/10万-10/10万，但其在DILI中的比例是最高的，我国、美国、西班牙、瑞典DILI的占比分别为42.4%、45.5%、32%、27%。这就提示，警惕抗菌药物引发的肝损害，保障人民群众的用药安全，营造全社会关心支持和参与抗菌药物合理使用的良好氛围，是我们所有人的责任和义务。

　　肝损伤的机制是什么

　　作为人体重要的代谢器官，肝脏具有维持正常代谢、储存肝糖、去氧化、合成蛋白质等作用。我们的肝脏负责对进入体内的大多数药物和毒素予以选择性摄取、浓缩、代谢和排泄。虽然有些母体药物可直接酿成肝毒性，但一般是这些化合物的代谢物诱发了DILI。这些化合物由多种可溶性酶和膜结合酶处理，尤其是与肝细胞内质网相关的酶。每种药物都有其特有的酶处理途径来进行生物转化，涉及到1种或多种酶系统。人们日渐认识到药物代谢的遗传变异是DILI产生的因素之一。饮酒等环境因素也可能改变药物和毒素的体内处理过程，但相关推测尚有待证实。

　　临床上，DILI分为药物直接损伤肝脏、特异性肝损伤等两种。直接损伤肝脏是药物对肝细胞的损伤作用无选择性，主要由药物本身或代谢后的有害物质诱使组织坏死、细胞凋亡；或代谢产物与肝细胞蛋白质结合，带来免疫损伤；或药物作用于胆小管上的转运蛋白，造成胆管阻塞、胆汁淤积。随着胆汁淤积的加重，胆汁酸盐的毒性作用损伤了肝细胞。其特点是可预测性、剂量依赖性，即首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔经常是固定和短暂的，暴露人群中肝损伤发病率高，代表药如大环内酯类。

　　而特异性肝损伤则分为代谢性特异质性肝损伤、免疫特异质性肝损伤等两种情况。前者肝损伤机制与特异质个体对某种药物的代谢或分布途径异常有关，主要因药物代谢酶或其他酶类的遗传多态性使代谢能力低下，加重了有害物质蓄积而发病。特点是遗传代谢缺陷，不可预测性，对大多数人安全，仅存在于某些特异体质人群中，可有家庭聚集现象，与用药剂量和疗程无关，代表药如磺胺类。

　　后者损伤是药物的部分活性代谢产物作为半抗原或模拟分子触发多种炎症机制生成的，某些药物在肝药酶作用下转化为有毒产物，继而使肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性递质，形成了肝损伤，同时药物还可通过获得性免疫反应损害肝组织。特点是不可预测性，仅发生在某些特定人群或有家族聚集现象，与用药剂量和疗程无关，具有免疫异常的相关特征，可伴有肝外组织器官损伤的表现，代表药物如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等。

　　肝损害的分型有哪些

　　肝损害根据病程分型有两种。

　　一是慢性药物性肝损伤：药物性肝损伤发生的6个月后，血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBIL）仍在持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

　　二是急性药物性肝损伤：临床中，急性药物性肝损伤占绝大多数，其中约6%-20%可发展为慢性。研究显示，急性药物性肝损伤发病3个月后，约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的病人仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型药物性肝损伤相对易于进展为慢性。

　　根据肝细胞受损情况、ALT与ALP水平及其比值R，R=(ALT实测值／ALT上限值)／(ALP实测值／ALP上限值)，将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。

　　肝细胞损伤型：临床表现类似病毒性肝炎，可有乏力、纳减、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状，ALT水平显著升高，胆红素有不同程度的升高，常于停药后1-2个月恢复正常。其诊断标准为ALT≥3倍上限值，且R≥5。代表药物有四环素类、曲伐沙星等。

　　胆汁淤积型：主要表现为黄疸和瘙痒，ALP水平的升高比ALT升高更早更明显。其诊断标准为ALP≥2倍上限值，且R≤2。代表药物有大环内酯类、阿莫西林/克拉维酸钾等。

　　混合型：临床和病理兼有肝细胞损伤和胆汁淤积的表现。其诊断标准为ALT≥3倍上限值，ALP≥2倍上限值，且2＜R＜5。代表药物主要有克林霉素、磺胺类药物、呋喃妥因等。

　　若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”（文末附抗菌药物所致肝损害类型汇总表）。

　　自行服药隐患深

　　抗菌药物肝损害的发病机制复杂，发病因素多样，特异性诊断及治疗都是目前最具有挑战性的临床难题。因此，服用抗菌药物有几点需要注意。首先，抗菌药物绝非“万能药”，不是大家理解的“消炎药”，滥用抗菌药物既会使人们吞下“细菌耐药”、医生“无药可用”的远期不良“苦果”，也会产生肝损害等即时的不良反应；因此千万不要自行服药，用药前一定要咨询医生或药师，严格遵从医嘱用药。其次，很多人认为药物剂量越多，病症改善效果越好，病情恢复也就越快，这是一种极其错误的观念。俗话说“是药三分毒”，不正确的加大药物剂量会加大肝脏负荷，让肝脏“很受伤”。

　　最后，李希娜医生告诫，自己用剩下的抗菌药物千万不要轻易给别人吃，这是因为每个人的年龄、身体状况、药物代谢能力均千差万别，自己服药没有肝损害不代表其他人用了该药物也没有肝损害，绝不可以“好心办错事”！（衣晓峰）

图为抗菌药物所致肝损害汇总表。

(责任编辑：常靖婕)