舆情看点|艰难破冰 全球首款RSV疫苗获批 群雄竞技 比拼安全有效哪家强

  • 2023-06-06 16:28
  • 作者:刘洋
  • 来源:中国食品药品网

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  编者按


  近期,一种此前并不为人熟知的病毒——呼吸道合胞病毒(RSV)引发关注。继新冠病毒、甲型流感病毒,国内多地媒体及社交平台反映,RSV病毒感染病例明显增加,出现反季流行。据介绍,在北方地区,RSV感染一般在冬春季比较多见。过去三年,由于公众保持了戴口罩、勤洗手的良好卫生习惯,其感染率较低。今年由于公众活动增加,呼吸道合胞病毒的感染率也随之升高,感染高峰也相对延迟。RSV为肺炎病毒科正肺病毒属的RNA病毒。各年龄段人群均可感染,但感染的高危人群主要集中在儿童、老年人和免疫功能低下人群。RSV感染是全球5岁以下儿童因病毒感染而住院及死亡的首要因素。长期以来,预防RSV病毒的疫苗研发或在有效性、或在安全性上折戟,纷纷以失败告终。近日,葛兰素史克(GSK)宣布,其RSV疫苗Arexvy获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,用于60岁及以上人群预防RSV感染导致的下呼吸道疾病(LRTD)。该产品是研发60多年来全球首款获批上市的RSV疫苗,被业内誉为“是一项重要的公共卫生成就”。至此,一个全新的、规模超百亿美元疫苗市场正式起航。


  破冰:GSK率先打破研发困局


  当地时间5月3日,FDA官网宣布,批准GSK的RSV疫苗Arexvy上市。此次Arexvy获批上市,主要基于此前的Ⅲ期临床研究,数据显示,接种Arexvy将发生RSV相关LRTD的风险降低了82.6%,并将发生严重RSV相关LRTD的风险降低了94.1%。2023年4月底,欧洲药品管理局同样声称建议批准 Arexvy上市。GSK则表示,希望这些疫苗稍后也能获准在日本和中国使用。


  RSV是一种通过空气传播的RNA病毒,风险人群是儿童、老年人和免疫功能受损的成年人,感染会引起发热、咳嗽等症状,严重时还会引发呼吸窘迫,甚至造成气道完全堵塞,引发呼吸衰竭和死亡。超过90%的儿童在两岁之前都会感染RSV。然而,全世界目前尚无针对RSV感染的特效药,现有治疗药物仅限于缓解症状。而RSV疫苗的研发之路更是充满坎坷。Arexvy的获批上市,率先打破了RSV疫苗无法攻克的困局。


  RSV疫苗的研发史已超半个世纪,但此前的研发几经折戟。RSV病毒的结构的特殊性和风险人群的多样化均是疫苗研发的难点。北京商报网发表《数十年研发几经折戟,全球首款RSV疫苗抢入百亿市场》称,RSV病毒发现于1957年,疫苗相关的研发也随即展开。全球首个进入临床研究的产品是辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗。然而,该疫苗不但没有对接种者产生保护,反而出现了疾病增强作用(ERD)。


  微信公众号“科研猫”发表《终结60年医学难题?全球首个RSV疫苗却难以保护最核心易感人群》称,全球第一个进入临床研究的辉瑞RSV福尔马林灭活疫苗导致接种人员在感染RSV后病情加重,使更多人住院,出现两人死亡。由于出现了受试儿童死亡事件,FDA紧急暂停了所有RSV疫苗的临床研究,自此,RSV疫苗的研发进入了相当长的沉默期,直至ERD出现的原因疫苗激活了Th2-CD4+T细胞,进一步导致了相关细胞因子介导的肺炎被破译。这给疫苗研发注入了“强心针”,但后续的研发过程同样不够顺利。先是Novavax公司研制的RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗(ResVax)在针对老年人的Ⅲ期临床试验中未达到主次要重点,随后针对孕妇的临床试验同样失败;GSK的一款候选疫苗GSK3003891A在Ⅱ期临床开展后不久便宣布终止。


  微信公众号“药渡”发表《60年疫苗研发难题或被攻克,RSV疫苗不再是研发黑洞》称,RSV是一种单链RNA病毒,其中融合蛋白(fusion protein,F)和黏附蛋白(attachment protein,G)是病毒入侵人体的关键。理论上两者都可以成为疫苗研发的理想靶标,但相对于F蛋白,G蛋白变异较多,相对不稳定,因此F蛋白成为了疫苗开发的重要靶点。不过F蛋白中的pre-F很不稳定,研发的难题也因此产生。


  微信公众号“医学界”发表《全球首个RSV疫苗上市,最易感染的儿童何时才能打上?》称,全球首款RSV灭活疫苗出现两例死亡,是RSV疫苗研发史上灾难性的时刻,此后科学家放弃了灭活疫苗,转向其他技术路线,包括针对病毒的表面蛋白进行研发。可问题并没有得到解决,临床试验中不是保护效力不足,就是因安全性问题而宣告失败。随着科研的发展,学界最终才发现,RSV疫苗开发的成败,取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F蛋白,它在入侵人体细胞时会改变自身形态。为了解决F蛋白pre-F结构不稳定的问题,科学家们研发了对该蛋白结构进行改造的技术,在增加稳定性的同时也保留了F蛋白pre-F构象的中和敏感性表位。Arexvy就是用包含重组亚单位预融合的RSV F糖蛋白抗原(RSVPreF3),与专有的AS01E佐剂相结合。


  微信公众号“氨基观察”发表《60年研发黑洞,百亿RSV疫苗市场终于要起风了》称,RSV疫苗研发的另一难点在于,对不同的风险人群需要使用不同策略疫苗。比如,对于4至5个月以下的婴儿来说,由于先天性免疫和适应性免疫都没有发育,因此可能会产生免疫接种反应,其发生疫苗介导的疾病增强的风险会更高。因此,对婴儿来说,安全性是首要的。而对老年人来说,很可能已经对RSV病毒有一定免疫力,但免疫力又没能强到为他们提供足够保护力。因此,老年人需要更强效的疫苗。这种情况下,即便RSV疫苗成功问世,也很难对所有高风险人群都起到作用。


  考验:安全性和保护效力有待验证


  尽管Arexvy为RSV疫苗领域带来了突破性进展,但其安全性和保护效力还需时间验证。微信公众号“医药地理”发表《RSV患者福音!全球首个疫苗获批》称,Arexvy的整体安全性已经得到充分肯定。常见接种后不良反应有局部注射部位疼痛(60.9%)、疲惫(33.6%)、肌肉疼痛(28.9%)、头痛(27.2%)和关节僵硬/疼痛(18.1%)。上述不良反应通常症状较轻,持续时间短,对人体无明显危害。但在所有临床试验参与者中发现10名接受Arexvy的参与者和4名接受安慰剂的参与者接种疫苗30天内发生房颤,GSK也承诺在上市后研究评估心房颤动。研究中还发现两例特殊病例,两名试验参与者分别在接种Arexvy和流感疫苗后天患上了急性播散性脑脊髓炎(ADEM),一名试验参与者在接种Arexvy治疗9天后患上了格林-巴利综合征。


  上观新闻发表《“又发烧了”“这次咳嗽厉害”……上海这种病例大增:比例超过新冠和流感,不少家长被“吓”到》称,Arexvy保护效力能够持续多久仍不确定。Arexvy属于蛋白亚单位疫苗,业内人士表示,大家普遍相信,蛋白亚单位疫苗的保护可能也不会少于10年,但现在仍然缺乏系统性的数据。


  另外,Arexvy的接种人群还存在很大局限性。前瞻网发表《获批上市!美国食药监局批准世界首个呼吸道合胞病毒疫苗,经过长达60年的研究》称,Arexvy并不适用于孕妇和婴幼儿。此外,FDA也要求GSK在接种后进行监测,以了解疫苗的安全性和有效性。通过这种方式,FDA也能充分评估该疫苗在未来接种者中的影响,以确保公众的安全和健康。界面新闻发表《“每个人都会感染”的呼吸道合胞病毒终于有疫苗了》称,需要注意的是,Arexvy本次批准的适用人群为60岁及以上老年人群,不过RSV的最核心易感人群是5岁以下的儿童。GSK在儿童RSV疫苗方面,仍未获得实质性突破。目前多个儿童RSV疫苗的开发思路是通过给孕妇接种RSV疫苗,让母亲产生抗体并通过胎盘传递给胎儿,但也是历经坎坷,多项临床终止。老人RSV疫苗获批并不意味着儿童RSV疫苗也将同样能够突破,前路仍然坎坷。


  接种人群的短板实际上也是众多针对RSV疫苗药物的关键问题,这也对RSV疫苗药物的安全性提出更高要求。由于RSV在婴幼儿中多发,如果这部分人群得不到保护,那么RSV疫苗药物的意义和价值将会大打折扣。4月12日,国家药监局药审中心发布了《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》(以下简称《指导原则》)指出,由于RSV 疾病的病理生理学在成人和儿童患者之间存在显著差异,例如气道较小导致婴儿更容易受到RSV感染引起的炎症的影响,将成人的疗效数据外推至儿科患者是不可行的。医学界网发表《每天就诊超500人!这种病毒感染并不比甲流新冠轻》称,对于预防性治疗的研究,《指导原则》建议纳入RSV严重感染的高风险人群,例如出生后第一年的早产儿、出生后头两年患有先天性心脏病或早产儿慢性肺病的婴儿,大幅缩小了可供选择的试验对象范围。安全性方面,以大规模临床试验前的Ⅱ期临床试验为例,《指导原则》要求先在成人临床试验和幼年动物毒理学研究中证明RSV感染药物的安全性,并且成人有效性数据充分支持儿童人群潜在获益时,才能将药物用于儿科研究。


  竞争:市场或迎来爆发


  RSV感染在全球广泛流行。世界卫生组织(WHO)统计数据显示,2020年全球约有3500万例5岁以下儿童感染RSV,其中中国儿童患者有300万人。全球每年有多达15万人死于RSV感染。灼识咨询数据预计,2032年全球5岁以下儿童 RSV严重感染发病人数将达到3707万,其中中国儿童病例约有290万人,2022-2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数复合年增长率预计为1.1%。


  应对RSV感染的需求庞大,但目前获批的疫苗和药物屈指可数,市场仍是一片蓝海。中研网发表《全球首款呼吸道合胞病毒疫苗获批上市 中国疫苗行业市场发展前景分析2023》称,据灼识咨询研究数据显示,RSV药物全球整体市场规模(包括治疗药物及预防药物),预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元,年复合增长率达到21.4%。其中,针对儿童的RSV药物预计将从2020年的18亿美元增至2030年的117亿美元,将占全球RSV药物市场的91.1%。中国RSV药物市场预计将自2020年的520万美元大幅增至2030年的15亿美元,年复合增长率为75.8%,其中针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。


  21世纪经济报道发表《全球首款RSV疫苗获批,百亿美元大市场争夺战打响》称,在业内人士看来,2023年将是RSV疫苗商业化元年,RSV相关产品布局不断。据不完全统计,目前在研的RSV预防产品就有百余种。眼下,百亿RSV市场争夺战一触即发。RSV疫苗对减少RSV患者数量、降低RSV感染死亡率具有重要意义,由于RSV患者数量多、市场尚无商业化产品,RSV疫苗市场利润空间广阔。RSV疫苗研发难度大,但受前景吸引,全球布局企业不断增加,随着研发不断深入,GSK率先上市意味着优先获得市场话语权,毕竟最先取得疫苗上市批准的企业将最大化享受先发优势红利。而在未来将有更多的RSV疫苗获批上市,市场竞争也将进入白热化,有效性、安全性将成为各家竞争的重点。


  国外药企积极抢滩


  GSK的RSV疫苗已经抢先获批,辉瑞、Moderna的好消息也不断传出。5月18日,辉瑞宣布,FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)投票认为,现有数据支持其无佐剂的二价呼吸道合胞病毒预混F疫苗候选产品PF-06928316(RSVpreF)的有效性和安全性。委员会予以14票对0票一致肯定有效性,以10票对4票支持安全性。4月11日,Moderna披露的管线信息称,预计将在本季度递交其研究性RSV候选疫苗mRNA-1345的上市申请。


  微信公众号“医谷”发表《针对老年群体的全球首款RSV疫苗获批上市》称,截至目前,除了已获批产品,还有多家国外药企在布局RSV疗法领域。研发进展比较靠前的是辉瑞和Moderna。其中,辉瑞的RSV候选疫苗PF-06928316(RSVpreF)的生物制品许可申请(BLA)已获得FDA优先审评,拟用于通过孕妇主动免疫使出生6个月内的婴儿预防RSV感染引起的需要医疗护理的下呼吸道疾病(MA-LRTI)和严重性MA-LRTI。付费加快药品审评审批时间为今年8月。Moderna的mRNA-1345对老年人群体预防RSV感染的保护效力为83.7%,预计将于今年上半年申报上市。


  微信公众号“MedTrend医趋势”发表《超百亿美元新市场!强生弃权,GSK领先辉瑞?Moderna紧逼!RSV疫苗市场混战》称,目前全球在研的RSV疫苗近70种,包括GSK、辉瑞、杨森、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等多家全球大型制药企业参与其中。与此同时,RSV疫苗市场的竞争故事热闹程度堪比一场大戏:强生因为无缘“首发”直接“弃权”;GSK险“跑赢”辉瑞,但鹿死谁手尚未可知;产业新贵Moderna依靠mRNA技术步步紧逼。


  微信公众号“药渡Daily”发表《全球首个!GSK重磅RSV疫苗获FDA批准上市!》称,GSK在进行另外一项临床研究,将可能从RSV疫苗接种中受益的人群扩大到50至59岁的成年人,包括患有潜在合并症的受试者,目前已完成受试者招募。上述研究结果有望在2023年ACIP会议之前公布。2023年4月,欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP) 发布了一项积极意见,推荐该疫苗用于预防60岁及以上成年人由RSV引起的LRTD。预计未来几个月将做出最终的欧洲监管决定,而日本和其他几个国家的监管审查正在进行中。今年3月28日,Arexvy在国内申报临床。


  第一财经发表《美国FDA批准全球首款呼吸道合胞病毒疫苗上市》称,值得一提的是,药企们也在开发预防性或者治疗药物。去年11月4日,欧盟委员会批准Beyfortus (Nirsevimab)用于新生儿和婴儿,帮助他们在第一个RSV流行季到来时预防RSV下呼吸道感染疾病,这是全球首个且唯一可广泛应用于新生儿及婴儿的RSV预防药物。Beyfortus是赛诺菲和阿斯利康联合开发的一款长效单克隆抗体。


  国内药企纷纷布局


  中国食品药品网发表《适用于所有婴儿人群的RSV预防手段Nirsevimab新药上市申请获CDE受理》称,中国是儿童RSV疾病负担最重的国家之一,2019年中国5岁以下儿童RSV急性下呼吸道感染发病共约350万例,占全球10%以上;同时,中国5岁以下儿童RSV急性下呼吸道感染住院人数为62万-95万,占全球的17%-24%,位居全球第二。但国内尚无RSV疫苗及有效的预防手段用于RSV的防治。长效单克隆抗体Beyfortus(Nirsevimab)是全球首个可广泛应用于婴儿人群的单剂次RSV预防手段,已在欧盟、英国、加拿大等国家获批上市。5月12日,Beyfortus(Nirsevimab)的新药上市申请已获得国家药监局药品审评中心受理。


  国内众多药企针对RSV也纷纷布局。人民日报健康客户端发表《全球首款呼吸道合胞病毒疫苗获批上市,国内多家药企已布局》称,基于2022年全球范围内多家药企RSV疫苗的Ⅲ期效力积极数据陆续公布,国内多家药企也陆续开始在该赛道布局。百家号“时代周报”发表《躲过甲流和新冠,却没逃过RSV!每年致全球20万儿童死亡,第2款疫苗要来了》称,目前,优锐医药旗下的RSV疫苗已进入Ⅲ期临床阶段,艾棣维欣旗下的RSV疫苗的境外Ⅱ期临床试验已完成全部受试者入组,预计在2023年发布Ⅱ期临床结果。此外,三叶草生物、艾美疫苗、华南疫苗、启辰生物等多家药企的相关疫苗还处于临床前阶段。


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  国内部分药企布局RSV疫苗药物研发情况如表1所示,其中有5款相关产品已进入临床研究阶段。


  舆情点评


  RSV虽然在全球肆虐60余年,公众对之并不熟悉。随着近期RSV感染病例的增加,该病毒逐渐进入大众视野,GSK的全球首个RSV疫苗Arexvy获批亦引发了社会的广泛关注。由于研发之艰难以及临床需求未被满足,各大药企竞逐这一赛道的相关消息也被业界津津乐道。舆论聚焦RSV疫苗研发难点及局限性、市场规模前景、国内外研发情况等。值得注意的是,在RSV疫苗的研发历程中,有过不少惨痛的失败经历,包括症状加重,致人死亡等。因此,在安全性方面需要有更高的要求。目前我国也有众多药企在进行相关疫苗药物的研发,在临床试验、审评审批过程中也需要重点关注安全性问题。


  国内目前尚无RSV疫苗或确证有效的抗RSV药物。随着Beyfortus的新药上市申请获得CDE受理,我国有望迎来首个可广泛应用于婴儿的RSV预防手段。RSV预防及治疗开启了新的征程,也被寄予厚望,相关产品后续的审批、监管、信息解读均需谨慎对待。(刘洋)


(责任编辑:常靖婕)

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