与其说母乳是哺乳动物经过3.2亿年的自然演化得以满足幼崽所有营养需求的完美例证，不如说母乳更是帮助哺乳动物特别是人类战胜随着进化而引起的各种疾病的法宝。

　　除营养物质外，母乳还富含生长因子、激素、抗菌剂和消化酶，特别是所含许多蛋白质，可直接激活免疫系统。那么，母乳中是否含有预防和治疗肿瘤的成分呢？

　　流行病数据显示，母乳喂养的婴幼儿患肠道感染、呼吸道感染、尿路感染和脑膜炎的概率要低于非母乳喂养的婴幼儿，而且母乳喂养的婴幼儿，在15岁之前，罹患恶性肿瘤尤其是淋巴瘤的发生概率，要明显低于非母乳喂养的婴幼儿。更引人关注的是，乳制品的摄入量与肿瘤发病率也密切相关。膳食跟踪和流行病学的调查结果表明，乳制品摄入量较多的人，罹患结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌的概率要远低于乳制品摄入量较低的人。

　　1995年，是肿瘤治疗史上值得特别关注的一年，瑞典学者Hakansson，在研究母乳对肺癌细胞上吸附的细菌抗菌活性时意外发现，母乳中含有一种能够特异诱导人肺癌细胞、肺炎球菌和其他病原体凋亡并且对周围健康细胞不发生任何影响的物质。

　　这种母乳中的抗肿瘤成分到底是什么呢？

　　Hakansson马上分离母乳中的各种成分，并分别处理肿瘤细胞后，根据活性组分的蛋白质电泳结果，发现这种引起肿瘤细胞凋亡的物质分子量为15.4kDa，由123个氨基酸残基组成，与乳白蛋白（α-La）相近。然而不幸的是，单独使用α-La验证活性时却发现，α-La并不引起肺癌细胞死亡。

　　直到2000年，学者Svensson经过大量后继研究终于发现，母乳α-La必须在与同样是母乳成分之一的油酸结合后，才具有杀死肿瘤细胞的活性，并成功地在体外进行合成。其合成要点是，先除去稳定α-La折叠结构的钙离子，去折叠后的α-La氨基酸残基链处于熔球状态时，才能与油酸结合，进而生成具有引起肿瘤细胞凋亡活性的复合物（α-La-OA）。Svensson还诙谐地把在莎士比亚戏剧中常念叨“生存还是死亡”的男主角的名字给这个新药冠名——哈姆雷特（HAMLET，Human Alpha-Lactalbumin Made Lethal to Tumor）。紧接着在牛奶、羊奶、马奶和骆驼奶等哺乳动物奶液中，均发现含有α-La和油酸，从而使这一抗肿瘤药物的原料来源更为广泛。

　　目前研究最多的是牛源α-La和油酸的复合物，其名字也很有意思，是以哈姆雷特的弟弟——巴姆雷特（BAMLET）的名字命名的。迄今为止，巴姆雷特在体外肿瘤细胞研究中，已验证出能够杀死来源于肺、喉、头、肾、结肠、膀胱、前列腺、卵巢、皮肤和淋巴结等处的40余种肿瘤细胞，尤其是淋巴类肿瘤细胞，对其敏感性要远高于其他实体瘤细胞。

　　关于特异性的抗肿瘤机制，简单来说，是由于肿瘤细胞质膜比健康分化细胞质膜更能大量表达磷脂酰丝氨酸和O-糖基化黏蛋白，借助后二者，BAMLET中的油酸与肿瘤细胞膜发生强烈的相互作用，迅速侵入细胞，破坏肿瘤细胞膜的完整性和稳定性，降低肿瘤细胞的运动性，同时由于饥饿性肿瘤细胞比健康的分化细胞需要摄取更多的蛋白质，BAMLET迅速占满细胞，阻碍受体介导的信号传导，并以其特有的去折叠的α-螺旋结构配合油酸，对线粒体、蛋白酶体、溶酶体和组蛋白等进行独立攻击。其最重要的靶点之一当然是线粒体。电子显微镜揭示了线粒体膜的物理损伤，质膜和线粒体内腔堆积着BAMLET，检测发现细胞色素C释放和caspase级联激活，线粒体能量供应的能力被消除。BAMLET 的另一个靶点是蛋白酶体。大量去折叠的α-La迅速结合蛋白酶体的催化20S亚基并使其酶活性失效，这种效应以前从未在任何蛋白质中得到过证实。此外，研究显示，BAMLET 在侵入肿瘤细胞后一小时内大部分定位于细胞核，并以高亲和力结合染色体上单个组蛋白，特别是H2a、H2b、H3和H4，以及整个核小体单位。这种相互作用不可逆地阻断转录，抑制DNA的合成，扰乱有丝分裂过程，并激活肿瘤抑制因子，引起内质网的代谢压力，进而引起一系列凋亡反应，最后，激活肿瘤细胞的程序性死亡，引发细胞凋亡和自噬。

　　综上所述，母乳中存在一种可以特异性介导肿瘤细胞凋亡的成分，是由α-La和油酸形成的复合物。该复合物已经在40余种肿瘤细胞及膀胱癌、恶性胶质瘤的动物模型及乳头状皮肤癌和膀胱癌的临床治疗上，显示出特异性抗肿瘤活性。其特点有二，一是抗肿瘤活性IC₅₀为μmol/L等级，用药量较小；二是仅仅特异地杀死肿瘤细胞，而对其周围健康细胞没有影响。因此，在肿瘤高发、治疗药物均具强毒副作用的今天，α-La-OA复合物更是一种迫切的选择，具有十分良好的应用前景。

　　然而，既然α-La-OA复合物那么有效，为什么自发现以来二十多年间，仍然未能在临床中得到广泛应用呢？这是因为α-La-OA复合物，尽管可以直接投递到罹患肿瘤的局部组织，但目前仍有两大缺陷或不足难以攻克，一是α-La氨基酸序列上有若干氨基酸残基片段可引发过敏反应，二是血液中的钙离子可使复合物中的α-La恢复到初始的折叠状态，释放出油酸，引起溶血。

　　理想的肿瘤药物投递系统，是静脉给药，然后经血液循环靶向投放到罹患肿瘤的局部组织。鉴于此，如何去除引发过敏反应的氨基酸残基片段，如何确保油酸不会游离到血液中，一直是该领域尚未攻克的难关。北京海润天科技α-La-OA复合物课题小组，近二十年一直专注于通过试验探索如何解决这一难题。目前几条思路和几个方案已在结构表征、体外细胞培养和动物体内试验中陆续得到初步验证，其一是采用自主研发的限制性酶的酶切方法，去除α-La氨基酸序列上引起过敏的氨基酸片段，同时使α-La保持去折叠的熔球状态；二是采用组织工程学方法，将血液中固有的某种成分（τ8）与α-La-OA复合物进行保护性交联（裹起来），并确保在血液循环投递过程中钙离子不会进入，同时油酸不会游离出来；三是利用肿瘤细胞表面针对τ8的特异受体，介导α-La-OA复合物在肿瘤细胞表面靶向堆积，并且在肿瘤细胞所释放的特异酶的作用下，将α-La-OA复合物保护层τ8酶解，释放α-La-OA复合物。目前α-La-OA-τ8复合物，仍处于紧锣密鼓的临床前试验研究之中。相信不远的将来，α-La-OA-τ8复合物能够给罹患肿瘤的患者带来福音。

　　（作者单位：袁杏巧，北京市朝阳区东风社区卫生服务中心；刘小平，北京首都医科大学；蒲丛，北京海润天科技有限公司）