近年来，真实世界研究（以下简称RWS）的行业关注度日益提升。自2019年RWS相关工作启动以来，国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）围绕高质量真实世界数据源缺乏、真实世界数据支持医疗器械临床评价面临的技术和方法学挑战开展了大量的研究工作，以期推动我国医疗器械RWS的发展。

　　持续开展真实世界数据应用研究工作

　　2019年4月，国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划，“真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”项目作为首批九个重点研究项目之一，致力于解决真实世界数据支持医疗器械临床评价的技术和方法学挑战。该项研究旨在利用真实世界数据进行产品评价并做出相关监管决策，以有效降低传统临床试验数据收集的时间和经济成本，促进安全有效的新技术、新产品在中国及早上市。该研究项目已按计划产出多项成果，包括医疗器械真实世界数据常见类型、来源及质量评价调研报告、真实世界研究常见设计统计分析调研报告、海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械真实世界数据收集方案和《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》。

　　2021年6月，中国药品监管科学行动计划第二批重点项目发布，其中包括真实世界研究项目“真实世界数据支持创新和临床急需医疗器械评价方法学”。第一批真实世界研究项目解决了从无到有的问题，首次构建了我国应用真实世界数据开展医疗器械临床评价的方法学体系。在前期研究基础上，第二批真实世界研究项目围绕创新、临床急需医疗器械等主题，从技术方法角度，以解决实际问题为导向，以促进创新、临床急需医疗器械发展为目的，展开系统研究。研究内容主要包括使用真实世界数据构建创新和临床急需医疗器械临床试验外部对照、单组目标值、开展上市后临床随访研究、支持临床罕见情形用医疗器械评价的方法学研究，以及海南博鳌乐城临床急需进口医疗器械真实世界数据采集、治理、应用信息化平台建设及应用研究和医疗器械真实世界临床研究实施风险控制及核查要点研究等。

　　2023年，器审中心以心衰管理和治疗器械为代表品种，启动真实世界数据及平台应用研究。主要研究内容包括开发人工智能真实世界数据治理模型，实现数据链接、患者隐私保护、相关信息（如患者特征、合并疾病）的自动化和标准化，利用基于机器学习的自然语言处理技术实现医院病历等文本信息的结构化和标准化，研发分布式数据网络和通用数据模型技术，实现数据的储存和共享，并构建相应数据治理技术规范；构建基于常规收集数据（如医院电子病历数据）和主动收集数据（如医疗器械登记数据）的真实世界数据平台。该项研究旨在系统性建立真实世界数据治理模型和技术规范，构建可用于心衰管理和治疗器械临床评价的真实世界数据平台，以点带面，为国内开展其他品种医疗器械真实世界研究提供经验参考，推动国内医疗器械真实世界数据源、评价分析技术等基础设施的建设。

　　目前，器审中心正在组织制定真实世界术语和定义、医疗器械临床评价真实世界数据等相关标准，预期未来两年发布两项行业标准，为开展医疗器械真实世界研究提供新工具。

　　制定医疗器械真实世界研究相关指导原则

　　2020年11月，国家药监局发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，就真实世界数据用于医疗器械临床评价提出总领性、原则性、前瞻性要求，主要内容包括真实世界数据与证据、RWS的优势和局限性、常见真实世界数据来源、质量评价、RWS设计常见类型及统计分析方法、可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形。

　　今年1月，在上述通用指导原则的基础上，器审中心制定发布了《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》（以下简称《指导原则》），对医疗器械RWS设计和统计分析相关技术内容进行细化。该《指导原则》围绕RWS的核心特征，对RWS关键内容进行了详细分析和论述，包括研究设计基本要素、数据质量控制、偏倚控制、统计分析方法和研究报告要求等，为医疗器械RWS提供了全面的设计和分析框架，有助于提升研究质量，规范和合理引导RWS在医疗器械临床评价中的应用。需要注意的是，当前RWS仍面临高质量真实世界数据缺乏、研究设计较复杂、控制偏倚较难等主要挑战。

　　在RWS设计方面，《指导原则》提出了包括研究背景、目的、可行性评估、确定恰当的设计类型、研究流程图、研究人群、医疗器械暴露、对照组、评价指标、随访时间、样本量和检验效能计算、质量控制、伦理审查和知情同意等要素。这些内容为确保研究的系统性和科学性提供了明确的设计指南。

　　数据质量控制是RWS与传统随机对照试验（RCT）显著的区别之一。《指导原则》要求在研究方案中重点、详细和全面描述质量控制措施，包括数据清洗的步骤与方法、数据链接的具体方法以及数据链接准确性的验证方法。

　　偏倚控制是RWS质量控制中非常重要的内容。《指导原则》提出了识别偏倚、降低偏倚、评估偏倚的流程以控制偏倚，并列举了8种常见的偏倚类型。此外，《指导原则》还提出了偏倚评估，建议在完成研究后，总结研究过程中仍然存在的偏倚，并评估对证据强度的影响。

　　在统计分析方面，实效性随机对照试验（pRCT）的统计分析方法与传统RCT几乎相似，但需要注意调整不均衡的混杂因素，并关注潜在异质性的亚组分析。观察性RWS常用的统计分析方法与传统RCT存在较大差异，需要采用各种适用的方法最大限度控制偏倚。

　　《指导原则》还强调，RWS报告需要遵循完整、准确、规范的总体原则，并特别提出了11个需要注意的方面，包括研究设计、筛选流程图、数据源基本特征描述、人群基本特征描述、数据准确性描述、合并用药及合并治疗统计、统计分析、数据缺失处理、矛盾数据处理、偏倚风险及控制情况、讨论和结论。

　　《指导原则》弥补了当前RWS领域具体设计、统计分析和报告相关具体内容的空白，为申请人使用RWS开展医疗器械临床评价以及监管部门开展技术审评提供技术指导。

　　随着近5年的持续研究，器审中心在医疗器械RWS相关领域已经取得了部分成果，目前主要围绕缺乏高质量真实世界数据源以及随之而来的缺乏恰当的实际应用案例的问题展开研究工作。而相关工作需要以“共建共享”为原则，多方联动，聚集医疗机构、医疗器械企业、科研院所、卫生健康管理部门、医疗器械监管部门等产学研医管多方力量，共同推动高质量真实世界数据源的建设。

　　近年来，真实世界证据在医疗器械监管决策中的应用逐渐增多，我们看到了这一领域的潜力和价值。中国药品监管科学行动计划中，真实世界相关研究项目的启动，标志着我国在此领域的研究和应用已经迈出了坚实的步伐。未来，随着更多的真实世界证据研究成果的产出和技术规范性文件的完善，真实世界数据用于医疗器械监管决策将更加科学、高效和精准。

　　（国家药监局医疗器械技术审评中心供稿）

(责任编辑：常靖婕)