近日，药明康德内容团队对2024年发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点进行了盘点，在癌症、中枢神经系统疾病和代谢类疾病三大领域中，梳理出了12个值得关注的、具有转化潜力的靶点，具体如下。

中枢神经系统疾病领域

　　中枢神经系统疾病领域汇聚了4位表现不凡的“选手”：LILRB4、PCDHA9、TRPC5和ZBTB21。这些靶点在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病治疗方面展现出了巨大的潜力。

　　LILRB4：AD的免疫调节者

　　LILRB4是一个抑制性免疫球蛋白超家族受体，最初因其在免疫调节中的作用被关注。在对AD的研究中，科学家发现LILRB4高表达于AD患者的小胶质细胞上。进一步研究表明，LILRB4可通过与载脂蛋白E（ApoE）结合，调控小胶质细胞的活动。研究人员使用携带人类LILRB4转基因且具有淀粉样蛋白β（Aβ）沉积的小鼠模型，通过LILRB4靶向单抗进行干预时发现：LILRB4单抗可降低Aβ积累并减轻Aβ相关的行为异常；LILRB4单抗增强了小胶质细胞活性；减少干扰素诱导基因的表达，可以减轻神经炎症。

　　这篇发表于Science Translational Medicine的研究（PMID：38569016）指出，LILRB4靶向单抗具有清除Aβ、缓解AD相关行为异常的显著潜力，为阿尔茨海默病的靶向治疗提供了全新视角。

　　PCDHA9：ALS的神经保护先锋

　　PCDHA9是原钙黏蛋白家族的一员，最早在神经元黏附和突触功能中被发现。在对ALS患者的外显子组分析中，研究人员发现PCDHA9突变与多例ALS患者显著相关，并在小鼠模型中进一步验证了其病理影响。研究人员在携带PCDHA9点突变和删除突变的两种小鼠模型中发现：小鼠的脊髓运动神经元丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接点的结构/功能异常，会导致瘫痪和早期死亡；PCDHA9突变激活了脊髓中FAK和PYK2信号通路，并显著降低运动神经元中的NKA-α1表达；突变小鼠神经细胞中细胞黏附、离子转运、突触组织和神经元存活相关信号紊乱。

　　这篇发表于Nature Communications的研究（PMID：38467605）发现，PCDHA9突变小鼠展现出ALS患者的疾病表现，PCDHA9是ALS的潜在靶点，为未来ALS干预疗法提供重要线索。

　　TRPC5：情绪与行为调节的全能选手

　　TRPC5是瞬时受体电位通道家族成员之一，TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关。TRPC5缺失男性携带者表现出寻食、肥胖、焦虑和自闭症，而女性携带者则患有严重的产后抑郁症。研究人员在携带对应人类TRPC5功能丧失突变的小鼠模型中进行了详细解析，发现：缺失TRPC5会导致肥胖、快感缺乏、抑郁样行为和母性能力受损；TRPC5过表达可以显著逆转上述异常，恢复小鼠的正常行为。

　　这篇发表在《细胞》上的论文（PMID：38959890）显示，TRPC5为情绪和行为紊乱的潜在治疗提供了突破口，尤其在产后抑郁症的干预中具有重要意义。

　　ZBTB21：唐氏综合征（DS）的认知调节新星

　　ZBTB21是一种锌指蛋白，由21号染色体（HSA21）编码，在DS的发病机制中扮演着关键角色。DS是常见的染色体异常疾病，也是导致智力障碍的主要原因。ZBTB21是一种转录抑制因子，通过与cAMP反应元件（CRE）DNA结合，负向调控与突触功能相关的基因表达。研究人员发现，在DS小鼠模型中，ZBTB21基因的表达量异常增加，导致认知障碍、突触功能缺陷及基因表达紊乱。进一步研究显示，ZBTB21与CRE结合的能力与CRE结合因子存在竞争，抑制了CRE依赖性基因的表达，从而对突触可塑性、学习和记忆产生负面影响。

　　这篇发表于Science Advances的研究（PMID：38959316）表明，正常化ZBTB21基因拷贝数可成功逆转DS小鼠的认知表现、突触功能和相关基因表达异常。这一发现揭示了ZBTB21作为认知障碍潜在治疗靶点的价值，为DS的精准治疗提供了新的方向。

代谢类疾病领域

　　代谢类疾病领域值得关注的靶点有：MS4A7、Cholesin、NK2R和DRAK2。这些靶点分别在脂肪性肝炎、高胆固醇、肥胖和2型糖尿病方面展现了独特的治疗潜力。

　　MS4A7：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的免疫驱动者

　　MS4A7是膜跨四域蛋白家族的一员，最新研究显示它与MASH密切相关。研究发现，MS4A7在MASH患者及MASH小鼠模型的肝脏TREM2+巨噬细胞中表达显著上调，与肝损伤的严重程度呈正相关。研究揭示了MS4A7在MASH发病中的关键作用：脂肪变性肝细胞损伤后释放的脂质滴（LD）会以MS4A7依赖的方式加剧MASH相关肝损伤；MS4A7通过直接激活NLRP3炎症小体，加剧肝微环境中的炎症反应；敲除全身或髓系MS4A7基因能显著减轻在小鼠中高脂饮食诱导的肝损伤及脂肪变性。

　　这项发表于Science Translational Medicine的研究（PMID：38478630）揭示了MS4A7-LDNLRP3炎症小体通路，提供了驱动MASH病理的新靶点。这一发现为开发抗炎疗法以改善代谢性肝病提供了重要方向。

　　Cholesin：高胆固醇治疗的新型激素

　　Cholesin是一种新发现的肠道激素，由此前功能未知的基因C7orf50（人类）和3110082I17Rik（小鼠）编码。研究显示，肠道在吸收胆固醇时会刺激Cholesin分泌，发挥调控肝脏胆固醇合成的作用。Cholesin通过与GPR146受体结合抑制胆固醇合成，具体机制包括：Cholesin通过抑制PKA信号通路，下调在肝脏中SREBP2介导的胆固醇合成基因表达；Cholesin-GPR146信号轴介导了肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。

　　这项发表于《细胞》的研究（PMID：38503280）揭示了由Cholesin所介导的胆固醇代谢新调控机制，为高胆固醇血症和动脉粥样硬化治疗提供了新的切入点。

　　NK2R：肥胖治疗的双重调节者

　　NK2R与肥胖和葡萄糖代谢密切相关，被认为是一个能够同时抑制食欲和增加能量消耗的关键靶点。研究人员开发了具有选择性、长效的NK2R激动剂，并在多物种模型中取得显著效果：激活NK2R能够抑制中枢食欲并增加外周能量消耗；NK2R激动剂可绕过典型的瘦素信号传导，并以诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起小鼠体重减轻；在肥胖糖尿病猕猴模型中，NK2R激动剂显著降低动物的体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善其胰岛素敏感性。

　　这篇发表于《自然》的研究（PMID：39537932）表明，NK2R通过激活单一靶点即可实现抑制食欲和增加能量消耗双重作用，有望为代谢疾病治疗带来新突破。

　　DRAK2：2型糖尿病的β细胞攻击者

　　DRAK2是胰岛β细胞自噬过程中的关键调节因子。胰岛β细胞中的自噬功能受阻，可能导致细胞凋亡，从而损害β细胞功能。DRAK2通过抑制自噬，影响胰岛β细胞的功能与存活。DRAK2磷酸化ULK1的Ser56位点，诱导其泛素化并抑制细胞自噬。自噬抑制会导致线粒体功能障碍，胰岛素分泌受损。在高脂饮食小鼠模型中，敲除DRAK2可维持β细胞功能免受高脂饮食影响并改善代谢状态。

　　这项发表于Science Translational Medicine的研究（PMID：38324636）证实，靶向DRAK2可恢复β细胞的自噬功能，保护其免受代谢压力引起的凋亡。这一靶点为2型糖尿病提供了全新治疗策略，有望帮助患者延缓病情进展。

癌症治疗领域

　　癌症治疗领域，ITPRIPL1、SMYD5、B3GALT6和GPR34以独特的机制和治疗潜力吸引了广泛的关注。它们分别代表了不同类型的癌症靶点研究，为精准治疗带来了无限可能。

　　ITPRIPL1：肿瘤免疫抑制的操纵者

　　ITPRIPL1（也称为CD3L1）是一种抑制性配体，通过与T细胞CD3ε结合，抑制T细胞在肿瘤微环境中的激活。其高表达显著削弱肿瘤免疫监视，成为多种癌症中免疫逃逸的关键因素：ITPRIPL1能与T细胞表面CD3ε结合，显著减少钙离子内流并抑制ZAP70磷酸化，从而抑制T细胞的激活；ITPRIPL1靶向中和抗体的治疗可增强肿瘤微环境中的T细胞浸润，显著抑制多种实体瘤小鼠模型中的肿瘤生长。

　　这篇发表于《细胞》的研究（PMID：38614099）揭示了ITPRIPL1为T细胞活性的抑制剂，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。ITPRIPL1抗体的临床转化有望显著提高实体瘤免疫治疗的效果。

　　SMYD5：胃癌的表观遗传操控者

　　SMYD5是一种赖氨酸甲基转移酶，调控核糖体蛋白L40（rpL40）的表观遗传修饰。SMYD5在胃癌患者中表达显著上调，与病情进展和临床预后不良密切相关。SMYD5通过对rpL40的修饰促进肿瘤恶化，其具体机制包括：SMYD5对rpL40的K22位点进行三甲基化（rpL40K22me3），导致肿瘤相关基因表达上调；SMYD5和rpL40K22me3在胃癌患者样本中上调，且与患者的不良预后相关；抑制SMYD5可显著减弱胃癌细胞的转移，并可与PI3K-mTOR抑制剂联用增强治疗效果。

　　这篇发表于《自然》期刊上的研究（PMID：39048817）证实，SMYD5是胃癌治疗的全新表观遗传靶点。靶向SMYD5在胃癌小鼠模型中实现了显著疗效，展示了强大的临床转化潜力。

　　B3GALT6：乳腺癌复发的关键调控者

　　B3GALT6是一种半乳糖基转移酶，调控残留肿瘤细胞（RTCs）在乳腺癌中的休眠和复发，其高表达与乳腺癌患者的不良预后显著相关。B3GALT6介导的信号轴在乳腺癌复发中的作用为：B3GALT6介导的硫酸肝素糖胺聚糖生物合成，与患者的预后不良相关；B3GALT6-硫酸肝素/HS6ST1-6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号轴增强休眠RTC存活率会促进肿瘤复发；敲除B3GALT6或靶向FGFR2，可显著抑制肿瘤复发。

　　这篇发表于《细胞》的论文（PMID：38065100）指出，靶向B3GALT6可能为清除残留肿瘤细胞、阻止乳腺癌复发提供了方向；靶向FGFR2的策略有望成为乳腺癌复发治疗的新突破。

　　GPR34：抗肿瘤免疫的代谢检查点

　　GPR34是一种赖氨酰磷脂酰丝氨酸（LysoPS）受体，在肿瘤微环境中的1型先天淋巴细胞（ILC1）当中过表达。GPR34的激活会抑制ILC1的抗肿瘤活性，是免疫代谢检查点的关键调控者。研究表明，GPR34通过代谢调控抑制ILC1抗肿瘤作用。LysoPS通过激活GPR34，抑制ILC1功能。敲除GPR34或LysoPS合成酶Abhd16a基因，可显著增强ILC1抗肿瘤活性。在癌症患者中，肿瘤中ABHD16A的表达或ILC1中GPR34的表达与ILC1或ILC1样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。

　　这篇发表于Nature Immunology的研究（PMID：39358444）为ILC1调控型免疫治疗提供了新思路。靶向GPR34的拮抗剂有望成为肿瘤免疫治疗的新一代药物。 （药明康德内容团队供稿）

(责任编辑：张可欣)