越来越多的新技术、新设备应用于药品生产领域，由此引发的各类变更成为企业日常质量管理工作中的重要内容。企业建立运行有效的变更控制系统，既是落实《药品生产质量管理规范》（以下简称药品GMP）的要求，也是持续提升药品质量，保障药品安全有效的重要手段。事实上，变更管理作为质量保证体系的重要组成部分，也是药品监管部门在检查中重点关注的内容。

变更流程的建立

国内外法规均要求企业建立书面的、完整的变更控制程序，确保变更全过程受控并经过批准。我国药品GMP第二百四十一条指出：“应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。”

需要注意的是，虽然我国药品GMP及国外相关法规均要求对影响产品质量的变更进行管理，但是否影响产品质量，应经过评估确定，故所有变更在被提出后，均应纳入变更控制系统；经过评估后，确认对产品质量无影响的，可交由非质量部门实施，但应留有变更申请和评估的书面记录。如企业文件中规定，仅使用变更控制系统管理与质量相关的变更，是不恰当的。检查中应对企业是否建立了完整的变更控制系统，流程是否科学合理予以关注，避免变更对产品本身或质量体系产生影响，而未被纳入质量保证体系管理。

在变更管理流程方面，检查中发现的典型问题有三：一是企业制定的“变更控制操作规程”适用范围不明确，未规定适用于药品生产过程变更、GMP变更；未明确GMP变更控制系统是药品上市许可持有人（MAH）质量体系变更管理系统的一部分。二是MAH变更管理流程未覆盖受托方，质量协议中未明确在涉及委托生产产品的变更流程中各自的职责。三是部分临时变更未进行变更控制，使用纠正措施和预防措施（CAPA）替代变更流程，未对临时变更是否对产品质量产生影响进行必要的风险评估或质量比对。

变更的发起

当企业产生变更需求时，通常由变更需求部门发起申请。在变更申请阶段应提供清晰充分的信息，便于变更控制小组开展后续评估工作。检查中应关注企业变更申请流程是否符合法规和自身管理文件的要求，变更申请文件中是否包含变更具体内容和变更原因及目的、变更影响的范围（产品、文件、设备）等相关信息。

在变更发起阶段，还应考虑本次提出的变更是否对正在进行的其他变更产生影响，如有，应开展关联变更评估。

该环节的典型问题有三：一是变更申请表内容不全面，变更影响范围表述不清晰；二是未按文件要求及时登记变更台账，或变更台账未签字确认；三是由CAPA行动项引发的变更未体现相应CAPA信息，不便于追溯。

变更的评估

企业应当组建由各相关部门的主要专家组成的变更控制小组，对变更开展充分的研究和评估。企业应依照风险管理的原则，合理使用风险评估工具，确保评估的程度与变更的风险等级和复杂程度相适应。对于相对简单的情形，可通过文字或图表等形式进行描述；对于较为复杂或风险程度较高的变更，可参照ICH Q9，使用鱼骨图等风险评估工具，必要时形成书面风险评估报告。

评估过程中，首先应考虑法规符合性，如是否涉及注册、是否触发药品GMP符合性检查等；其次是评估内容应全面，除考虑对产品质量的影响外，还应考虑变更对质量体系如文件体系、计算机化系统以及其他相关联系统等方面的影响。此外，还应考虑对企业其他品种的潜在影响。

该环节典型问题有五：一是变更评估内容不全面，仅包括对产品自身质量的影响，未考虑对质量管理体系运行有效性及污染控制等方面的影响。二是变更级别划分不合理，评估不充分，缺少支持依据。如某企业将某项目的技术转移、工艺验证批次生产专用区域变更为商业化生产区域，涉及生产区域布局调整及新增生产设备，企业将该变更定级为微小变更。三是仅有质量管理部门和变更发起部门参与变更评估，变更控制小组成员未涵盖其他相关部门。四是对于不同时间发生的同类变更事件，变更分级不一致，且缺少充分依据。五是变更研究直接引用供应商延长效期稳定性结果，未对直接引用的数据进行必要的审核，也未根据变更管理程序，对变更情况进行必要的风险评估。

变更的批准和执行

变更控制小组基于评估结果，制定变更行动项，经质量部门和相关部门负责人员批准后，变更即可执行。

需要强调的是，我国药品GMP第二十三条规定，质量管理负责人的职责包括审核和批准所有与质量有关的变更。在实际工作中，企业可依据产品特性和风险等级，将一部分较低风险的变更授权给其他质量部门管理人员来批准，但被授权人员应具备相应的资质和专业知识，企业应在文件中明确哪类变更由谁来批准。

该环节典型问题有三：一是变更实际执行的行动项与计划不一致，缺少原因说明和分析；二是变更执行中行动计划发生调整或延期，未按文件要求对调整后的计划进行审核批准；三是变更行动项不全面，部分与变更相关联的文件未及时更新，如某物料变更供应商，企业更新了物料供应商清单，但工艺规程文件中的物料信息未更新。

变更的效果评估和关闭

所有变更行动项均执行完毕后，企业应对变更有效性进行评估，以确认变更取得预期结果。

确认变更达到预期结果后，经质量管理部门批准，变更即可关闭。

需要关注的是，个别企业在变更执行完毕后，其变更结果已与最初计划出现偏离。例如，某企业计划新增一个2~8℃冷库，在实施中由于场地和厂房设施不能满足要求，改为新增常温库。该变更在实施中预期目的已发生改变，但企业仅改变了原计划的行动项，而未发起新变更并重新开展评估，可能导致潜在风险不被识别。

该环节典型问题有二：一是未对行动计划完成情况进行逐项确认就关闭变更；二是需要监管部门批准的变更，尚未取得许可时变更已关闭。

对供应商发生变更的管控

对于为药品生产企业提供原辅料、包材等各种物料的供应商，变更如影响到下游客户，应告知并获得客户的认可。下游药品生产企业应当建立与供应商的沟通和信息交流机制，在质量协议中明确哪类变更应及时告知，确保第一时间掌握可能影响自身产品质量的变更情况，视情形及时发起变更。

需要强调的是，不应将“物料符合质量标准”与“影响产品质量”混为一谈。生产条件发生变更的物料，即使检验合格，也可能对下游制剂质量产生潜在影响，甚至导致生产的失败。这是因为，质量标准并不能全面反映物料的质量属性，很多可能影响产品质量的变化并不能通过检验发现。

对于供应商变更的管理，检查中发现的典型问题有三：一是未建立与物料供应商有关变更的控制沟通管理要求，变更控制流程图仅显示内部管理程序，无与供应商沟通程序；二是某关键物料变更生产场地，企业仅对供应商资质和质量对比研究资料开展书面审计，未开展现场审计，计划开展的现场审计清单中也未要求对变更后的生产工艺调整情况进行核对；三是对供应商新增的生产地址，企业无变更记录。

延伸阅读

关于变更及其分类

何为变更？

我国药品GMP第二百四十条规定，企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。但对于何为变更控制系统，并未给出明确定义。

而结合我国药品GMP第二百四十一条中明确的变更控制应覆盖的范围以及欧盟药品管理局GMP附录15确认与验证中对变更控制的描述，变更及变更控制系统的定义可简要概括为：变更是指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变；变更控制系统是提交、评估、批准、执行和回顾变更的系统性方法，确保变更能够得到有效执行，避免变更引发不良后果。

《中华人民共和国药品管理法》第七十九条明确了对药品生产过程中的变更实行分类管理的要求，《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等法规文件，以及《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等技术文件进一步阐明了变更的不同情形和实施的具体要求。

国际上，世界卫生组织（WHO）发布的TRS 981附录3、国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的指导原则Q7、Q10及Q12等均对企业如何开展变更管理给出了相应要求和建议。

需要说明的是，变更与偏差同为质量保证体系的关键要素，二者不应混淆。偏差与变更的根本区别在于：是否是有计划发生的。偏差是没有计划的，而且是现在已经发生的。变更则是计划发生的，可能现在还未发生，但有在将来进行改变的意向。企业不应模糊二者概念，如曾有企业提出所谓“计划性偏差”的概念，其实质是临时性变更；企业也不应使用与变更管理相同的程序来处理偏差。

变更如何分类？

依据性质和内容，变更可以有不同的分类方法。如按变更内容，可划分为物料变更、厂房与设施设备变更、操作规程变更等不同类别；按照时效性，可分为临时变更、永久变更。

《药品上市后变更管理办法（试行）》将药品上市后变更分为注册管理事项变更和生产监管事项变更两个类别。注册管理事项变更按照法律法规要求和变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更；生产监管事项变更分为许可事项变更和登记事项变更。《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及相关变更指导原则对于不同类别的变更在实施中的具体要求亦分别作出了规定。

需要强调的是，法律法规或相关变更指导原则中明确的变更管理类别，与企业内部变更分级概念有所不同。相关变更指导原则中的类别划分更多从药学研究和对产品质量本身的影响程度出发。而对于企业，在评估过程中除了考虑变更对产品质量的影响外，还会综合考虑对质量体系中的其他方面如文件系统、物料管理系统、计算机化系统以及EHS（环境、健康和安全管理体系）的影响。且同一情形的变更，对于不同企业、不同品种，风险等级也可能不同。故企业不应机械地以微小、中等、重大变更去对应《药品上市后变更管理办法（试行）》中的审批类、备案类和报告类变更，而是应在充分研究的基础上，科学合理地开展评估。

（天津市药监局第二监管办 刘朋 张凤安）

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(责任编辑：刘鹤)