生物制品分段生产，是指将生物制品生产工序的各环节进行划分，通过委托或者集团内协作的方式分阶段组织生产，主要为原液和制剂分开委托生产，也包括其他情形，多见于单抗类、抗体偶联（ADC）类等产品。根据实际需要，分段生产的形式较多，包括境内分段和跨境分段，境内分段又可分为同省（市）分段和跨省（市）分段，持有人既可能在境内，也可能在境外。总体上，生物制品分段生产在欧美发达国家和地区具有一定的普遍性，但基于质量风险等多方面原因，在我国并未推行。

　　随着药品上市许可持有人制度在我国的深入实施，以及推动高水平对外开放、融入国际生物医药供应链的步伐不断迈进，生物制品分段生产迎来了试点契机。从产业需求来看，基于优化资源配置、强化专业化分工、提升供应链响应速度等因素考虑，部分生物制药公司尤其是外资企业迫切希望我国药品生产方式能与国际接轨，尽早实现分段生产模式。从政策导向来看，国家层面关于支持上海加快“五个中心”建设的相关文件和新一轮生物医药“上海方案”，均提出要探索生物制品分段生产模式的可行性，并列为先行先试的重点改革举措。

　　正是基于上述行业诉求和政策导向，上海市药监局在国家药监局的指导下勇挑重担、先行先试，成立工作专班，开展专项课题研究，制定上海市试点方案和监管方案，高标准遴选试点项目，在国内率先探索推进生物制品分段生产试点工作，成功推进我国首个跨省（市）分段生产试点品种注射用维拉苷酶β（商品名：戈芮宁）获批上市，并助力罗氏、第一三共在沪新增投资30多亿元新建跨境分段生产项目，试点取得阶段性成果。

　　案例解析

　　2025年5月13日，国家药监局批准注射用维拉苷酶β上市，适用于12岁及以上青少年和成人I型和Ⅲ型戈谢病患者的长期酶替代治疗，标志着我国在生物制品分段生产领域迈出重要一步。该品种的持有人是北海康成（上海）生物科技有限公司（以下简称北海康成），原液委托上海药明生物技术有限公司（以下简称上海药明）生产，制剂委托无锡药明生物技术股份有限公司（以下简称无锡药明）生产。

　　（一）试点品种和企业特点

　　上海市药监局将注射用维拉苷酶β纳入试点范围，主要基于以下考虑：一是该品种为北海康成自主研发的1类创新生物制品，用于罕见病戈谢病患者的治疗，是国内目前唯一一款自主研发的罕见病酶替代疗法药物，同时具备自主研发、创新性和临床急需的三大特点；二是该品种在IND申报时，原液和制剂采用分段生产模式，从申报临床研究至申报上市，生产规模保持不变，未引入重大工艺变更，产品质量可控，采用分段生产模式进行上市注册申报，可以加快上市进程，尽早惠及我国罕见病患者；三是该品种原液受托方上海药明与制剂受托方无锡药明隶属于同一集团公司，具备统一的质量管理体系。另外，在新冠疫情防控时期，上海药明、无锡药明分别是中和抗体罗米司韦单抗注射液原液和制剂的受托生产企业，积累了分段生产质量管理的经验。试点品种和试点企业均符合国家药监局《生物制品分段生产试点工作方案》的相关要求。

　　（二）试点项目专家评估

　　为确保注射用维拉苷酶β试点项目安全可靠，上海市药监局高度重视试点项目专家评估工作。考虑到该品种系长三角区域内跨省（市）分段生产，上海市药监局基于《长三角药品跨省委托生产协同监管合作备忘录》，积极会同江苏省药监局组织开展注射用维拉苷酶β分段生产试点专家评估。重点评估的内容包括：持有人主体责任细化落实情况，包括机构和人员、质量管理体系、委托生产管理、共线生产管理、委托运输和委托检验、产品放行管理等；产品稳定性及工艺稳定性情况，包括原液稳定性、制剂稳定性、工艺稳定性、运输稳定性等，重点关注原液长距离冷链运输验证可靠性；质控分析方法转移情况，包括原液和制剂质控、原液接收质控等；分段中间产品审评标准，包括原液入厂接受检验项目和标准设定等，要求原液在入厂时要进行关键指标检验，合格后经持有人和受托双方审核后才能放行使用；属地监管责任细化落实情况，包括持有人管理、受托方管理、监督检查、监督抽检、药物警戒等举措。

　　（三）跨省（市）协同监管

　　生物制品的跨省分段生产，需要涉及省份药监部门加强监管协同，共同防范其质量管理风险。因此，上海市药监局会同江苏省药监局研究制定了注射用维拉苷酶β监管方案。方案明确上海市药监局负责对持有人的日常监管和对注射用维拉苷酶β的监督检查和抽检，并加强对上海药明受托生产原液的日常监管，将试点企业和品种纳入重点监管范围、重点监测名单和列入季度风险会商，考虑在关键工序生产时开展派驻检查；江苏省药监局加强对无锡药明受托生产制剂的日常监管，并配合上海市药监局对受托生产企业和受托生产品种开展检查和抽检。同时，上海市药监局和江苏省药监局加强监管协同和信息互通，督促各方落实法定义务和协议约定义务，共同保障试点品种的安全性、有效性和质量可控性。此外，受国家药监局核查中心的委托，上海市药监局组织起草了我国《生物制品分段生产现场检查指南》，对分段生产重点检查项目如统一质量体系、原液运输验证等提出具体要求。

　　相关思考

　　关于生物制品分段生产，业内还存在不少讨论和疑问，上海市药监局结合试点实践和科学研究，主要有以下思考：

　　（一）关于分段生产概念的理解

　　生物制品分段生产是通过委托或者集团内协作的方式分阶段组织生产，这里的生产企业是指两家或多家具有独立法人的不同主体，同一主体在同一省（市）辖区内的不同生产基地不视为通常所说的分段生产。比如某企业在上海市内有两个生产基地A和B，企业在A基地生产原液，在B基地生产制剂，这不属于分段生产试点的情形，主要考虑A、B两个基地属于同一企业同一管理体系，责任主体只有一个。

　　（二）关于统一质量体系的理解

　　《生物制品分段生产试点工作方案》要求，持有人及分段生产的相关受托生产企业应当执行统一的质量管理体系。这里强调的是统一，并非同一，主要是要求持有人与相关受托方在药品质量管理上能够有效衔接，避免因质量体系差异、信息沟通不畅而出现“各自为政”的情况。结合业内专家研究共识，持有人建立统一质量管理体系应重点考虑以下八个方面：统一供应商管理、统一技术转移和工艺验证、统一质量标准和工艺规程、统一质量事件管理（包括变更、偏差、超限、共线生产、清洁验证等）、统一放行（包括各分段工序的生产放行及持有人审核、制剂上市放行）、统一内审、统一报告管理（包括年度报告、年度产品质量回顾分析报告、重大安全事件报告等）、统一信息化管理。关于统一信息化管理，可通过集团内共用的质量管理系统实现信息互联互通，也可考虑持有人自建系统或协商受托方开放系统使用权限。

　　（三）关于三年以上商业化生产经验的理解

　　《生物制品分段生产试点工作方案》要求，参加试点工作的受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，具有三年以上生物制品商业化生产经验。提出三年以上商业化生产经验，更多的是希望和要求受托生产企业具备保障生物制品质量安全可控的能力和经验。对于集团内新建全资子公司，如果集团公司原本是成熟的生物制品生产企业，具备三年以上自产或受托生产生物制品的经验，集团公司的质量管理体系能够有效覆盖新建全资子公司，基于具体风险研判和科学监管，药品监管部门宜对此类新建全资子公司予以支持。

　　（四）关于ADC药品小分子纳入试点的理解

　　根据2024年11月国家药监局药审中心发布的《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》，ADC产品生产工艺复杂且易受多种因素影响……，上游生产工艺中间产品（如小分子、原液）质量属性差异可能会影响后续工艺或ADC原液/制剂的关键质量属性。因此，需要针对ADC产品的分段生产开展覆盖生产全链条、全生命周期的研究与验证。因此，如果ADC小分子、裸抗、偶联后的原液与制剂是由不同主体生产的，目前是纳入生物制品分段生产试点的范畴。

　　生物制品分段生产试点是我国药品生产模式的重要改革，将对国内医药制造行业产生深远的影响。上海市药监局将在国家药监局的统筹部署下，积极推进试点工作，从严落实属地监管责任，加强试点品种上市后质量监管，适时做好试点总结，确保试点工作顺利开展。（上海市药监局史岚 唐孝波 李梦龙）

(责任编辑：宋莉)