新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）强化了对受试者的保护，要求申办者建立临床试验的质量管理体系，优化安全性信息报告的流程。这将对申办者的药物警戒体系建设与药物警戒活动的具体执行（如收集评价药物安全信息）带来深远影响。对药物进行风险管理是药物警戒体系的核心工作，包括了从安全性信息的收集、评估，风险确认以及采取相应的风险管控措施等多个环节。能否对药物的风险进行良好的管控是申办者药物警戒体系的质量体现。

　　目前针对上市后药品的风险管理，我国药品监督管理部门已经作出了明确要求。例如，《药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》要求药品上市许可人应持续开展药品风险获益评估。但对上市前产品在临床试验中的风险管理，2003版GCP并未作出明确要求。2003版GCP仅强调了申办者对严重不良事件的上报和沟通义务，导致部分申办者仅关注严重不良事件的上报时限和上报部门等操作层面问题，而对及早发现安全信号 （如对收集到的安全性信息及时分析与评估），及时确认试验药物风险等缺少足够的认识。为解决以上问题，新版GCP中对申办者提出了明确要求。

　　迎接新版GCP的到来，申办者的药物警戒工作需要进行以下准备。

　　构建试验期间药物安全评估能力

　　新版GCP第四十七条明确，申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。申办者应当将临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题，及时通知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门。

　　1.安全性评估的含义

　　针对临床试验中的安全性评估，笔者认为包含两层含义：一是针对收集到的个例安全性报告做出事件层级的严重性、相关性和预期性的判断，另一层含义就是要整体关注试验药物在临床前、临床试验中获得的数据，以及同类产品公开的数据，及早发现并评估安全性信号，确认有无新的药物不良反应和重要风险。这不仅是新版GCP的要求，同时也是更新研究者手册和撰写药物研发期间安全性更新报告的重要技术依据。

　　2.阳性对照药的安全性评估也需关注

　　此外，第四十七条里谈到是“试验用药品”，虽然在操作过程中申办者很难根据现有的信息对阳性对照药作出全面的安全性评估，但申办者应该关注阳性对照药相关的安全警示和说明书变化，如果有安全性信息的重大变更，应按法规要求与相关方及时沟通。

　　3.完善体系提升安全性评估能力

　　目前，不同规模的申办者根据药品的不同开发阶段，可能选择自己搭建完整的药物警戒体系，也可能将上述工作内容全部或部分外包给药物警戒服务供应商，以完成全部安全性信息的收集分析和医学评估工作。无论选择哪种形式，申办者都需要进一步关注自己或供应商安全性信号的管理及医学评估能力，配备相应的人员，完善临床试验中安全性信号发现和后续的风险管理流程，改变目前可能存在的“重严重不良事件报告，轻整体安全性评估”（重合规、轻警戒）的现象，以满足新版GCP的要求。

　　增强试验期间药物安全风险防控意识

　　1.临床试验全程关注安全风险

　　临床试验方案设计阶段，申办者应当按新版GCP第四十三条要求，在拟定临床试验方案时，确保有足够的安全性和有效性数据支持方案设计。

　　在试验执行过程中，申办者可以按照新版GCP第三十六条要求，建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据，持续关注安全性风险。

　　在试验全程中，申办者应按新版GCP第三十七条要求，向研究者和临床试验机构提供试验方案和最新的研究者手册。申办者势必需要定期对安全性信息进行分析总结，及时更新研究者手册中安全性信息相关章节。

　　2.有效沟通防控风险

　　针对风险评估结论，有效的信息沟通是风险防控的重要措施。临床试验过程中有关安全性信息的报告和沟通涉及多个细节，而这些细节在方案中往往不能详述。如果申办者能准备一份“安全监测计划”，将临床试验中个例安全性报告处理及递交，向研究者反馈“可疑且非预期严重不良反应”和DSUR等流程详细说明，将会提高安全信息沟通效率。

　　夯实基础，细化个例安全性数据处理全流程

　　新版GCP不仅仅会影响到申办者建立药物警戒体系的策略，对需要关注的安全性数据范围、医学评价的关注与重视、以及报告的递交等众多操作细节均将产生重大影响。

　　1.关注范围扩大至AESI

　　2003版GCP中要求研究者向申办者报告严重不良事件即可，但新版GCP第二十六条增加了研究者应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值。这一要求可以与ICH E2F中特别关注的不良事件定义呼应（AESI）。按照ICH E2F定义，特别关注的不良事件（严重或非严重，AESI）是指一类对申办者的产品或研究项目特有的在科学和医学上关注的事件。针对AESI应采取持续性监测，并在研究者和申办者之间建立快速沟通机制。既往一些方案中曾对AESI做出了定义，并要求研究者如果发现方案规定的特别关注的不良事件，即使事件性质为非严重也需要按照严重不良事件报告时限在研究者获知24小时内报告给申办者。这一要求在过去没有法规依托，在执行层面有一些研究者对这种快速报告要求不理解。新版GCP对研究者提出了明确要求，为申办者更全面迅速地监测临床试验中的一些安全性信息创造了便利条件。当然,申办者也更需要对产品的安全特性有深入的了解，在方案设计阶段明确是否需要特别关注的不良事件及相应的事件定义。

　　2.统一报告内容

　　由于新版GCP中不再要求研究者向药监部门和卫生健康主管部门报告严重不良事件，研究者将无需使用既往“国家”严重不良事件报告表。在过去的实际操作过程中，这个表格的格式化信息部分，如严重性，因果关系判断方面会出现和方案不一致的情况，会造成EDC和药物警戒数据的不一致情况。如果申办者不能够实现EDC系统向药物警戒数据库电子直报严重不良事件，申办者就需要自行设计严重不良事件报告表格并提供给研究者使用。

　　3.重视医学评价

　　新版GCP明确要求申办者对个例安全性报告的严重性、相关性和预期性三方面做出判断。在个例安全性报告处理过程中，只要符合严重不良事件六条标准之一，就会判定为严重不良事件。因此严重性的判断通常是明确的。

　　但由于现在的研究者手册中通常缺少明确的预期性判定章节，可能导致即使在申办者内部，不同医学评估人员对事件预期性判断不一致。建议申办者在研究者手册中建立预期的严重不良反应列表，如果个例报告中的事件出现在列表内，则判定为预期，而列表以外的事件均判定为非预期，以加强组织内部个例安全性报告评估的一致性。

　　4.个例安全性报告的递交

　　按新版GCP第四十八条要求，申办者需要向研究者、临床试验机构、伦理委员会、药监部门和卫生健康主管部门报告“可疑且非预期的严重不良反应”。这一要求将结束管理部门之间收悉的安全性信息不一致的现象：2003版GCP生效期间，申办者向国家药监局药品审评中心报告“可疑且非预期的严重不良反应”，而向国家卫健委则通报“严重不良事件”。

　　5.个例安全性报告向研究者分发

　　今后需要注意的是，按照药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答》，对于盲法试验，申办者将向药监部门报告个例揭盲后确认为试验药物的病例，而向研究者、临床试验机构和伦理委员会报告的是揭盲前符合可疑且非预期的严重不良反应的病例。即研究者会收到包含来自试验药物，阳性对照药和安慰剂的所有病例，这样的操作可以避免将盲底信息透露给研究者。

　　6.DSUR报告向研究者分发

　　另一个可能包含盲底信息的文件是研发期间安全性更新报告（DSUR），新版GCP要求申办者将DSUR有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。针对这种情况， ICH E2F的建议是，如果国家或地区的法律法规要求向伦理委员会/机构审查委员会递交试验药的年度安全性报告，可以使用DSUR的执行概要，并按相应要求补充递交“严重不良反应行列表”。

　　需要注意的是，在针对药监部门递交的“行列表”中可疑药品一栏都是破盲后的试验用药品信息，而针对研究者生成“严重不良反应行列表”时应隐去盲底信息。

　　新版GCP对申办者有关临床试验中安全性信息管理的要求清晰明确。今后，申办者对受试者的保护要做到更全面、更主动。面对安全特性尚未尽知的试验药物，申办者在药物警戒体系的策略和执行层面都应进一步提高及早发现安全信号和及时采取风险管控的能力，在保护受试者安全的同时也是保护申办者自身。（苏敏实 万帮喜 曹烨）

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(责任编辑：李硕)