CAR-T细胞治疗的临床研究进展

世界上第一个CAR-T临床试验于2003年在美国启动，用于治疗上皮性卵巢癌。我国第一个CAR-T试验于2012年发布，旨在研究CD20靶向CAR-T细胞治疗化疗耐药或难治的淋巴瘤患者的可行性。 

截至2020年6月30日，我国已注册357个CAR-T临床试验，美国注册256个，其他国家/地区注册58个CAR-T临床试验。 

在我国的357项临床试验中，有306项属于I期临床研究，19项属于II期临床，1项进入了III期临床研究（于2020年注册）；美国开展的256个临床试验中，I期、II期和III期临床试验的数量分别为209、25和4项；在其他国家/地区的58项临床试验中，I期、II期和III期临床试验数量分别为42、7和1。

表1 FDA已经批准的CAR-T产品

2021年1月12日，国家药监局官网显示，复星凯特CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请（受理号：CXSS2000006）进入行政审批阶段，国内首款CAR-T疗法产品何时上市广受关注。

图1：每年注册CAR-T临床试验数量的变化和当前试验的阶段，以及国内目前CAR-T细胞治疗在血液瘤、实体瘤中注册的临床试验项目数量

CAR-T细胞治疗的分子机制

CAR-T细胞是由外周血分离的T细胞和通过基因工程设计的外源性嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）组成。

CAR的主要结构由肿瘤抗原受体和信号转导域组成。肿瘤抗原受体识别特定的肿瘤相关抗原，包括蛋白质，糖蛋白和其他元素，而信号转导域主要是增强T细胞的增殖和分化。 

第一代CAR仅有一个T细胞受体（TCR）CD3ζ分子胞内信号域，然而，由于一代CAR-T细胞扩增慢和持久性差，在临床试验中疗效甚微；第二代CAR包含一个共刺激域，其衍生自CD28或4-1BB结构域，在细胞增殖和衰老方面表现出显著的改善；第三代在第二代的基础上强化了信号转导域中的另一种共刺激分子，第三代CAR同时包含两个不同的共刺激信号，例如CD28和CD137；第四代CAR中添加了一些化学物质或细胞因子，其可以在肿瘤组织中分泌重要的化学物质或细胞因子，通过克服肿瘤微环境中的免疫抑制来提高对肿瘤细胞的毒性作用。

图2：四代嵌合抗原受体(CAR)的结构

CAR-T细胞在治疗血液肿瘤上的应用

表2 CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤

在急性淋巴细胞白血病中的应用

CAR-T疗法对急性淋巴细胞白血病（ALL）效果较好，尤其适用于致命的复发或难治性B-ALL的治疗。CD19是B细胞的重要分子标志物，由于其在肿瘤细胞表面的较高表达，几乎是治疗B-ALL的理想靶标。诺华研发的Kymriah是一种CD19特异性CAR-T细胞药物，已获得美国FDA批准。 

由于癌细胞的“抗原逃逸”，一些患者逐渐变得对CD19特异性CAR-T细胞不敏感。幸运的是，研究人员发现CD20、CD22、CD123等都可能称为潜在的靶标。

在慢性淋巴细胞白血病中的应用

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）可能产生早期免疫缺陷，并导致比ALL更复杂的临床症状。常规治疗是同种异体干细胞移植联合化学疗法或放射疗法。近年来，研究人员开始探索CAR-T细胞在复发性和高风险CLL中的应用，其中CD19 CAR-T细胞是最常用的靶点，一些临床试验显示出了良好的疗效。

在淋巴瘤中的应用

包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），霍奇金淋巴瘤（HL）在内的淋巴瘤最传统的治疗方法是化疗方案和单克隆抗体。上述药物在一定程度上显示出临床成功，但仍有一些患者在这些疗法后出现了疾病恶化。必须有一种新颖有效的淋巴瘤疗法，CAR-T细胞可用于治疗顽固性B细胞淋巴瘤或预后较差的患者。 

研究调查了CD19 CAR-T细胞对淋巴瘤患者的疗效指标，并显示出令人鼓舞的结果，即75％的患者达到部分缓解（PR）。除CD19外，CD20或CD30在CAR-T细胞治疗淋巴瘤方面也必不可少。

在多发性骨髓瘤中的应用

多发性骨髓瘤（MM）是一种难治性血液系统肿瘤，其特征是浆细胞融合在骨髓中，可导致贫血，免疫抑制，高钙血症，骨病变和肾功能衰竭。 

虽然抗CD19 CAR-T细胞疗法在治疗其他血液性恶性肿瘤方面表现出色，但由于骨髓瘤细胞表面CD19表达较低，因此不能表现出良好的清除骨髓瘤细胞的效果。CD269 (BCMA)分子主要在成熟B细胞或浆细胞中表达，是多发性骨髓瘤的一个很有前途的靶点。另一个参与的分子CD138，是在恶性浆细胞上表达。临床试验表明，CD138 CAR-T细胞经输注后进入骨髓，具有潜在的抗肿瘤免疫作用，且无不可耐受的毒性。在基础研究结束后，还需要进一步探索肿瘤细胞呈现出更明确的靶点，进行更多的临床试验。

CAR-T细胞治疗为血液系统恶性肿瘤的治疗提供了广阔的前景，为开发其他癌症的治疗策略奠定了基础。但如何提高CAR-T细胞的靶向性、抗肿瘤作用；如何减少和改善不良反应，提高生存率，仍是CAR-T疗法研发的重点和难点。随着基因编辑技术的日益精确以及治疗方案的持续优化，CAR-T疗法将不断得到完善和改进。

(责任编辑：刘思慧)