案例1

患者男，53岁，180cm，83kg，既往糖尿病5余年，否认肝炎、胆结石等肝胆系统疾病。平素口服二甲双胍肠溶片控制血糖，但从未监测过血糖，也没有进行饮食、运动控制，吸烟、饮酒史多年。6天前不明原因出现发热，体温最高40℃，伴寒战、乏力、食欲减退，于门诊就诊，查体提示右下腹有轻压痛，腹部CT提示肝脏低密度影，血常规白细胞16.8×109/L，中性粒细胞比例88%；血生化提示：丙氨酸转氨酶262IU/L，天冬氨酸转氨酶287IU/L，碱性磷酸酶196IU/L，空腹血糖9.6mmol/L，糖化血红蛋白8.8%。为求进一步诊治，门诊以“肝脓肿、肝损害”收入院。入院后，抽取血培养，后给予莫西沙星注射液400mg，qd抗感染治疗。3天后血培养回报为肺炎克雷伯菌，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阴性，药敏报告提示除了氨苄西林外，所有抗菌药物均敏感。

问题1：患者既往否认肝胆系统疾病，腹部CT也未提示胆道系统病变，本次罹患肝脓肿可能的原因是什么？

患者的临床诊断考虑为社区获得性肝脓肿，但既往无肝胆疾病、结直肠疾病或者腹腔手术或外伤史，属于原发性肝脓肿。患者之所以罹患肝脓肿，罪魁祸首就是他没有认真的控制自己的血糖。据统计，糖尿病合并感染的发生率约为32.7%~90.5%。可能的原因如下。①高血糖：过高的血糖水平可以抑制免疫系统，使糖尿病患者更容易遭受细菌、真菌、病毒等感染病原体的侵袭。②神经损伤：长期的高血糖刺激会导致周围神经的损伤，从而增加感染的几率。③周围血管病变：长期高血糖导致血管病变闭塞，局部血供和营养不足，组织更容易出现坏死、感染，即使应用抗菌药物由于血供差也不容易到达感染部位，导致感染治愈困难。糖尿病患者可发生全身各个部位的感染，其中肺部感染是最容易发生感染的部位，约占糖尿病合并感染的45%，其病死率可达41%。其他还包括泌尿系感染、肝脓肿、皮肤软组织感染（如丹毒）、足部感染（如糖尿病足伴感染）、口腔念珠菌感染（鹅口疮）等，女性还可有阴道念珠菌感染。对于手术患者，由于高血糖可导致术后伤口愈合延迟或者不愈合，因此术后手术部位感染风险也是大大增加。

问题2：患者初始抗感染治疗方案是否恰当？

细菌性肝脓肿多源于胆道感染、阑尾炎、憩室炎和腹膜炎，也可为胆肠吻合、肝移植后并发症之一，入侵途径包括胆道、肝动脉、门静脉、临近组织播散和肝脏穿刺伤。通常以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌多见，其他可有肠球菌属、草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌，以及拟杆菌属、梭菌属等厌氧菌。而目前的研究发现，对于亚洲国家地区或亚裔人群、没有肝胆疾病病史的患者罹患的社区获得性肝脓肿，肺炎克雷伯菌是最常见的致病菌，且多为单一致病菌感染，糖尿病是最常见的高危因素。有些患者还可出现迁徙性感染灶如眼内炎、脑膜炎等。对于肺炎克雷伯菌引起的社区获得性肝脓肿的特点是，细菌毒力强，但敏感性高，多表现为除了氨苄西林外，对临床常见的广谱抗菌药物均敏感。结合该患者的病情特点，肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿可能性最大。

初始经验治疗应考虑覆盖此菌，同时还应覆盖肝脓肿常见的以上革兰阳性菌和厌氧菌。莫西沙星的抗菌谱特点决定了该药能够同时覆盖肺炎克雷伯菌、草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌和厌氧菌，但该药主要经肝脏代谢，粪便排泄，患者入院时存在急性肝损伤，转氨酶较高，结合药物说明书提示转氨酶大于正常值上限的5倍以上时，应该避免使用该药，以免加重肝脏损伤，因此初始选择莫西沙星不恰当，针对病情的严重程度经验可选择头孢曲松+甲硝唑或单药哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等药物治疗。

案例2

患者男，58岁，177cm，66kg。既往慢性乙型肝炎病史8年，肝硬化病史2年。本次主因“发热、咳嗽、咳痰5天，加重2天”入院。入院查体体温38.2℃，患者神志清楚，巩膜及全身皮肤无明显黄染，腹软无压痛，肝脏肋下可触及，移动性浊音阴性。胸部CT提示右肺中叶斑片影，入院诊断考虑社区获得性肺炎。入院后完善相关检查的同时，初始给予左氧氟沙星注射液500mg，qd抗感染治疗。3天后，患者发热及咳嗽、咳痰症状仍不缓解，合格痰标本培养回报肺炎克雷伯菌，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阳性，药敏结果提示哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、阿米卡星、替加环素敏感，左氧氟沙星、环丙沙星耐药。血常规：WBC12.83×109/L，中性粒细胞83%；血生化提示：白蛋白28g/L，天冬氨酸转氨酶126IU/L，丙氨酸转氨酶132IU/L，碱性磷酸酶162IU/L，天冬氨酸转肽酶181IU/L，总胆红素28μmol/L；凝血功能：凝血酶原时间16秒。腹部MRI显示，肝脏表面欠光整，肝内见数枚小圆形长T2信号，增强后未见强化，门脉显示可，增强后未见充盈缺损，周边见条状低信号：胆囊未见明显异常，脾脏、胰腺形态信号无殊。

问题1：患者肝硬化，如何进行肝功能评价？

Child-Pugh分级是目前肝功能评估最常用的方法之一，是综合评价肝脏合成、储备等功能常用的工具，采用胆红素、腹水、白蛋白、肝性脑病、凝血酶原时间（PT）5个参数，对肝功能评价及预后判断有重要意义。Child-Pugh改良分级法分三级，Ａ级为5~6分，手术危险度小；Ｂ级为7~9分，手术危险度中等；Ｃ级为10~15分，手术危险度大。按照该分级标准对患者进行评估，评分为5分，属于A级。

问题2：该患者抗感染治疗方案调整时，需考虑哪些因素？

患者肝硬化合并社区获得性肺炎，结合药敏结果，抗感染治疗时应注意：①抗菌药物选择对ESBL稳定的抗菌药物；②应尽量避免选择有肝毒性的药物，以免加重肝毒性或者肝脏的负担，导致肝功能的恶化；③应尽量避免使用主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢的药物，以避免药物蓄积而导致不良反应的增加；④肝硬化患者经常合并凝血功能异常，应注意对凝血功能有影响的药物使用时，可能会增加出血的风险。

问题3：患者下一步抗感染治疗方案可选择哪些药物？

结合感染灶（肺部）、病原与药敏结果（ESBL阳性的肺炎克雷伯菌）和患者的基础疾病（肝硬化、肝功能不全），抗菌药物用药分析如下。

（1）喹诺酮类耐药，避免选择。

（2）哌拉西林钠/他唑巴坦钠可用于ESBL（+）的肺炎克雷伯菌引起的肺感染，哌拉西林约30%经胆道排泄，肝硬化患者哌拉西林的半衰期可轻度延长，但并不需要调整剂量。应用哌拉西林可有出血表现，特别是凝血功能异常的患者，因此用药应警惕患者有无出血表现，并监测凝血功能。

（3）头孢哌酮/舒巴坦可用于ESBL（+）的肺炎克雷伯菌引起的肺感染，头孢哌酮主要经胆汁排泄，对于有肝脏疾病和（或）胆道梗阻的患者，半衰期通常延长并且由尿路排泄的药量会增加。当遇到严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时合并肾功能障碍时，可能需要调整药物剂量。该患者肝功能评级为A级，不需调整剂量。但需要注意的是，头孢哌酮治疗后可能出现维生素K缺乏而继发出血，患者本身存在胆红素增高、凝血功能异常，因此本药仍应慎重选择，如必需应用，应密切监测肝功能指标和凝血功能，并注意患者有无出血表现。

（4）碳青霉烯类可用于ESBL（+）的肺炎克雷伯菌引起的重症肺炎。碳青霉烯类药物主要经肾脏原型排泄，因此对于肝功能不全的患者，应用此类药物不需调整剂量。作为第一类碳青霉烯类药物，厄他培南对肠杆菌科细菌（包括产ESBL的肠杆菌科细菌）有强大的抗菌活性，且对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等无抗菌活性，因此不会诱导该类细菌的耐药，可用于社区获得性的产ESBL的革兰阴性菌引起的肺炎、泌尿系统感染，因此可作为该患者治疗方案的一种选择。

（5）替加环素替加环素体外对ESBL阳性的肠杆菌科细菌抗菌活性明显，主要经肝脏代谢为无活性的产物，对于轻中度肝功能损害（ChildPugh分级A和B级）的患者无需调整剂量，对于重度肝功能损害（ChildPugh分级C级）应谨慎用药并监测治疗反应，如需使用应进行剂量调整，首剂100mg，维持剂量25mg，q12h。该患者的肝功能分级提示不需调整剂量，但本药价格较昂贵，应酌情考虑。

（6）氨基糖苷类药物对于ESBL阳性的肠杆菌科细菌感染，经验治疗时不作为首选，但是如果药敏提示敏感时，可作为目标治疗的方案选择之一，但此类药物具有肾脏和耳毒性，多用于重症感染的联合治疗。该患者在有其他药物可选择的情况下，不建议首选，如治疗效果不好，可作为联合治疗的方案选择。

知识点

肝功能减退时抗菌药物的应用

（1）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，如氯霉素、利福平、红霉素酯化物等。

（2）药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、克林霉素、林可霉素等属于此类。

（3）药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时伴有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类等均属此种情况。

（4）药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类、糖肽类抗菌药物等属此类。（摘自中国医药科技出版社《抗菌药物临床应用案例分析》）

(责任编辑：刘思慧)