有序开展的药品抽检在药品上市后监管中发挥着“国防体系”作用（相关报道见本版4月29日《构筑药品上市后监管“国防体系”》一文）。抽检数据显示，当前我国药品整体质量保持在较高水平。与此同时，有些药品虽然符合标准规定，但实际存仍在质量隐患。为构筑药品上市后监管的第二道防线，探索性研究机制应运而生。

　　探索性研究的由来和定义

　　在抽检的同时开展药品质量研究由来已久。如20世纪50年代，根据不良反应情况对安乃近等品种开展检验和研究，促进了其工艺改进和标准修订；1982年，原卫生部提出“把全国药品质量动态掌握起来，做到有目的地进行质量分析，有针对性地进行研究和监督管理”，并在当年抽检16种抗生素原料药进行分析评价；2000年左右，原中国药品生物制品检定所将药品抽检工作由常规检验逐渐向质量评价方向转变，带领部分药检机构对抗生素质量状况按类进行系统性分析研究，并撰写了《抗生素质量评价》一书。

　　2008年，国家药品抽检组织方式调整为“分散抽样、集中检验、探索研究、综合评价”，为系统全面地对抽检品种研究评价奠定了基础；2009年，原国家食药监局发布《药品评价抽验质量分析指导原则》，将“探索性分析研究”和“依据现行标准检验”同时列为国家药品抽检工作内容，从而从制度上确立了探索性研究机制。

　　2014年，原国家食品药品监管总局印发《国家药品计划抽验质量分析指导原则》，对2009年版指导原则进行修订完善，提出了“以问题导向统领药品抽验工作，为科学监管提供技术支撑”“扎实做好药品质量分析，促进抽验与日常监管的有效衔接”“加强对抽验数据的挖掘，提高服务监管的水平”三点要求，并强调“开展探索性研究，应在充分调研的基础上，认真制定研究方案，结合当前药品监管中的突出矛盾和问题，从可能影响药品质量的关键因素和高风险因素入手，着力排查和揭示潜在质量隐患”。同年12月1日，原国家食品药品监管总局官网发布《食品药品监管总局发出警示函 督促药品生产企业排查风险提升药品质量》一文，明确了探索性研究的定义，即“在国家药品抽验过程中，除按照国家药品标准进行检验并判定药品是否符合标准规定之外，针对可能存在的质量问题，应用国家药品标准以外的检验项目和检测方法对药品质量进行进一步分析研究的过程”。文章同时指出，探索性研究主要针对处方、原辅料、生产工艺、包装材料等可能影响药品内在质量的相关因素开展，为提升药品质量水平、加强药品监管提供技术支持，其结果不作为判定药品合格与否的依据。

　　近年来，国家药品抽检不断加大探索性研究的科学性和靶向性，探寻抽检品种可能存在的问题和风险，并采取相应的监管措施。地方药品抽检目前仍主要以法定标准检验为主，个别地区虽也开展了类似研究，但受研究能力、样品代表性、经费保障等因素限制，研究结果在普适性等方面存在一定不足。

　　探索性研究的作用和意义

　　2014年10月23日，原国家食品药品监管总局在其官网开设的“飞行检查”栏目发布了3条飞检信息，其中，通告了2家企业在生产冠心丹参胶囊时涉嫌存在未按处方投料、未按工艺规程组织生产等行为，揭开了系统性应用探索性研究结果的序幕。11月，飞检栏目再发通告，甘肃省药检院在某企业抗骨增生片中检出微量解热镇痛类抗炎药，后经飞检查实，系企业在生产过程中清场不彻底，与氯芬黄敏片发生交叉污染所致。其后数年，类似通告频频发布，如监管部门根据探索性研究线索，相继查实个别企业在胃康灵胶囊、沉香化气丸、复方枇杷止咳颗粒、硫酸庆大霉素片等生产过程中存在的药材原粉替代提取物投料、使用染色饮片、少投料、使用不合格原料药等问题。探索性研究充分体现了问题导向原则，使检监结合逐步成为监管工作的新常态，不仅排除了风险隐患，更极大地震慑了不法企业。

　　对探索性研究结果，监管部门充分研判，对其中的一般性问题，向企业进行提示，寓服务于监管。自2014年起，监管部门每年向若干药品生产企业发出警示函（后更名为药品质量提示函），要求企业对相关问题进行排查、分析和验证，采取必要的质量提升或改进措施，以持续提高药品质量，这一做法有助于提升企业的质量意识和主体责任的落实。

　　在服务监管和服务企业的基础上，探索性研究的大部分结果最终体现为药品质量控制水平的持续提升，包括建立补充检验方法、修订药品标准、促使企业提升质量管理水平等方面。梳理国家药监局官网发布的药品补充检验方法，近8成为国家药品抽检品种，如江西省、湖北省、海南省、厦门市药检机构在探索性研究中建立了藿香正气丸、红花饮片、小金丸、胃康灵颗粒的补充检验方法。相当数量的药品质量标准得以提升，如江西省、湖北省、海南省、甘肃省药检机构在探索性研究中完成了抗宫炎片、麝香壮骨膏、葡醛内酯制剂、叶酸片的国家药品标准提高研究，阿昔洛韦等品种的质量标准更是被《国际药典》收载。众多药品生产企业也依据探索性研究内容得以有针对性地开展隐患排查，对发现的问题进行整改，推动了产品质量提升，如海口奇力制药通过优化工艺参数、增加内控指标等，解决了庆大霉素普鲁卡因维B胶囊中某微量成分含量均匀度不佳的问题。此外，中检院根据盐酸溴己新注射剂的探索性研究，提出了对该品种说明书的修改建议，已由国家药监局正式发布。

　　综上，监管部门实行了分级管理，即对一般性问题提示企业自行排查整改，对存在安全隐患的问题则开展调查核实并采取相应的监管措施。这一做法对提升药品监管的科学性是一大进步，既为检查、监测、稽查等工作提供了线索，保持了对不法企业的强大震慑，也为企业高质量发展、持续提升药品质量水平提供了技术支持。

　　探索性研究的展望和建议

　　随着监管理念的变化，药品抽检的内容和方式也随之而变。目前的国家药品抽检，已由单纯的依标准检验，发展到以问题导向的研究性检验；从监督企业生产合格产品，逐步发展到助推企业生产高质量产品。

　　笔者认为，探索性研究作为监管科学的重要抓手之一，应引起各方更多重视和参与，建议可与药品监管科学行动和重点实验室筹建等工作相结合，进一步加大探索性研究在抽检工作中的比例，继续加强研究的科学性、靶向性、服务性，不断提高结果应用的深度和广度。

　　做好探索性研究，要继续坚持问题导向、密切临床需求、加强衔接和联动。做好调研，全面掌握抽检品种的临床应用、行业现状、文献报道等情况，熟悉可能的风险点，根据检查、监测等信号开展有针对性的研究；将探索性研究与药品标准制修订、一致性评价等工作有机结合，发挥抽检工作样品来源广泛、检验研究深入的优势；避免过度研究，对与临床安全用药和监管实际需要无关的纯科研工作，不应列入探索性研究的范畴。

　　用好探索性研究，要兼顾服务监管和服务产业两个维度。继续坚持分级管理模式，科学分析研判，进而采取不同监管策略。探索性研究结果往往需要通过检查等手段予以确证，监管人员需学会应用检验和研究线索开展隐患排查；更多地督促指导企业自查自改。确立风险控制原则，对药品质量安全存在较大风险隐患的，先予以控制切断风险源，建议对采用尚未纳入药品标准或未获批准补充方法获得的检验结果，赋予一定的法律地位。可授权省级药品监管部门根据具有相应资质药检机构的检验结果，对存在确切隐患的产品采取相应处置措施，以更好地发挥探索性研究的作用。

　　在为药品检查、监测、标准提高、一致性评价、审评审批等工作提供数据支撑的同时，建议将探索性研究中的新技术、新方法、新成果反馈给企业，鼓励药检机构和企业之间开展良性互动和沟通；同时做好宣贯，让企业意识到探索性研究结果对自身发展和产品质量提升的重大意义，使其将探索性研究结果真正利用起来，并能主动参与其中。

　　（作者单位：海南省药品检验所、甘肃省药品检验研究院、国家药品监管局药品监管司）

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