案例1

　　患者男，61岁，174cm，71kg。主诉：发现右侧阴囊肿大1月入院，自诉右侧阴囊增大，平卧位可缓解。既往慢性肾功能不全病史10年，腹膜透析病史（具体不详），高血压病5年。入院诊断：右侧鞘膜积液，肾功能衰竭（尿毒症期），高血压病。入院后完善相关化验检查，血常规：WBC4.4×109/L，中性粒细胞60.4%；血生化：白蛋白26g/L，Cr972μmol/L，BUN22.95mmol/L，尿酸516.6μmol/L，肝功能（-）；尿常规：白细胞酯酶（-），亚硝酸盐（-），尿蛋白3+；阴囊B超：右侧睾丸鞘膜积液，左侧附睾头多发囊肿；胸部CT无明显异常。手术：腹股沟疝修补术，手术时间：8：30~10：15。

　　抗菌药物使用：

　　手术当天：厄他培南1g，术前1小时给药。

　　术后：厄他培南1g，qd×5天，术后化验：血常规WBC6.5×109/L，中性粒细胞75.3%。

　　术后病程记录：“考虑腹膜透析易发生感染，且有植入物，故继续应用厄他培南抗菌治疗”。

　　术后病情变化：

　　术后第6天：患者突发谵妄、意识不清，不能回答问题，完善头部CT、请相关科室会诊。

　　术后第7天：患者头痛、谵妄、意识不清，查体颈项强直，查血常规无明显异常，血肌酐1059μmol/L，BUN25.03mmol/L，查头部CT未发现新发梗死灶。肾内科会诊建议维持原透析方案；神经内科会诊建议查脑脊液穿刺检查、头部MRI。今日停用厄他培南。

　　术后第8天：患者仍有精神亢奋症状，查脑脊液常规、生化、革兰染色回报均为阴性；头部MRI无明显阳性发现。神经内科再次会诊除外化脓性脑膜炎可能。

　　术后第11天：患者精神症状缓解，意识恢复，病情稳定，医嘱出院。

　　问题1：患者有应用厄他培南的指征吗？

　　该患者诊断鞘膜积液，属Ⅰ类切口手术，且手术时间短，通常不需要预防用药。但该患者尿毒症，免疫功能差，且存在低蛋白血症，提示营养状况差，因此存在感染的危险因素，可于术前预防使用一剂头孢唑林或者头孢呋辛。厄他培南属第一类碳青霉烯类药物，预防用药的级别过高，不适宜，且术后长期给药无指征。

　　问题2：患者出现抽搐、谵妄的原因可能是什么？

　　患者出现谵妄、抽搐，神经科、肾内科会诊并行相关检查，除外了相关系统疾病，因此不除外药物不良反应所致。厄他培南主要经肾脏排泄，肾功能正常患者半衰期为4.3~4.6小时，在肾功能不全的患者，半衰期可大大延长，因此应根据肾功能水平进行剂量调整。对于肌酐清除率＜30ml/min、腹膜透析患者，推荐剂量为0.5g/d。患者尿毒症，规律腹膜透析，长期应用厄他培南1g，qd，未进行剂量调整，可导致厄他培南血药浓度增高，而出现中枢神经系统的不良反应。

　　案例2

　　患者张某，男性，28岁，175cm，78kg。主因“胸闷、气喘3天”入院。患者6月前确诊系统性红斑狼疮，长期给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，2月前因胸闷、喘憋入院，查胸CT提示右肺下叶团块影，不除外真菌感染；痰培养烟曲霉，G试验回报181pg/ml，血生化提示血肌酐263μmol/L，口服伏立康唑片100mg，q12h（第1天负荷剂量200mg，q12h）治疗至今，期间未复查胸部影像学。3天前患者无明显诱因出现胸闷、气喘加重，伴右侧胸壁、颈部肿胀，无发热、咳嗽、咳痰等症状，门诊复查胸部CT提示右肺下叶脓肿，右侧气胸伴皮下气肿。考虑肺部病变进展，为求进一步诊治收入胸外科，入院诊断：①右侧气胸，皮下气肿；②肺部真菌感染；③系统性红斑狼疮狼疮肾损害。入院后，急查WBC8.4×109/L，中性粒细胞63.5%，G试验232pg/ml，GM试验0.73pg/ml，血肌酐284μmol/L，伏立康唑血药浓度0.36μg/ml。急诊行胸腔闭式引流术，术后患者喘憋症状缓解，继续予伏立康唑片200mg，q12h口服，1周后查伏立康唑血药浓度3.87μg/ml，胸引管持续5天未引出气体，拔除引流管，患者顺利出院，嘱继续口服伏立康唑片治疗。

　　问题1：该患者有无伏立康唑的用药指征？

　　曲霉为条件致病真菌，人体正常状态下对其有强大的免疫力，只有当人体免疫功能降低时，如中性粒细胞缺乏、艾滋病患者、先天性免疫缺陷病、骨髓或造血干细胞移植、实体器官移植、使用糖皮质激素和免疫抑制剂等，曲霉菌可引起感染。感染途径主要为吸入空气中的孢子，所以肺和鼻窦是最常见的初始感染。患者长期服用糖皮质激素和免疫抑制剂，存在曲霉菌感染的高危因素，且G试验阳性，痰培养有烟曲霉生长，因此临床诊断考虑侵袭性肺曲霉菌病成立。对于侵袭性肺曲霉菌病，国内外多个临床指南推荐伏立康唑为一线首选的治疗药物。

　　问题2：该患者院外口服伏立康唑的剂量是否合理？

　　不合理。伏立康唑主要在肝脏通过肝药酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，仅有少于2%的药物以原型经尿排出，因此肾功能不全的患者口服伏立康唑无需减量。根据患者体重，对于体重≥40kg的患者，伏立康唑片常规剂量为200mg，q12h（第一天应给予负荷剂量400mg，q12h）。而该患者给予的剂量刚好减半，可导致伏立康唑剂量不足，入院时急查的伏立康唑血药浓度也证实未达到有效血药浓度，从而抗真菌治疗失败。

　　问题3：该患者目前病情控制不佳，入院后可否调整为静脉伏立康唑治疗？

　　不适合，伏立康唑静脉制剂含有赋形剂二丁醚硫-β-环糊精，在轻度至重度肾功能减退者（肌酐清除率＜50ml/min）可能发生蓄积，因此应禁用静脉制剂。伏立康唑口服吸收迅速而完全，给药1~2小时达血药峰浓度，绝对生物利用度约为96%，因此可选择伏立康唑片继续口服，但应调整剂量为标准剂量。同时应注意，当与高脂饮食同时应用时，血药峰浓度和药时曲线下面积分别减少34%和24%，因此应当尽可能空腹状态服用药物，推荐饭前1小时或饭后1小时服用。如果有条件应进行伏立康唑的血药浓度监测。

　　知识点

　　1.许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，某些抗菌药物具有肾毒性，肾功能不全的感染患者应用抗菌药物的原则如下

　　（1）尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，严密监测肾功能情况。

　　（2）根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性较低的抗菌药物。

　　（3）使用主要经肾排泄的药物，须根据患者肾功能不全程度以及抗菌药物在人体内清除途径调整给药剂量及方法。

　　2.根据抗菌药物体内过程特点及其肾毒性，肾功能不全时抗菌药物的选用有以下几种情况

　　（1）主要由肝胆系统排泄，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能不全者，维持原治疗量或剂量略减。

　　（2）主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能不全者可应用，可按照肾功能不全程度（以内生肌酐清除率为准）调整给药方案。

　　（3）肾毒性抗菌药物避免用于肾功能不全者，如确有指征使用该类药物时，宜进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药，疗程中需严密监测患者肾功能。

　　（4）接受肾脏替代治疗患者应根据腹膜透析、血液透析和血液滤过对药物的清除情况调整给药方案。（摘自中国医药科技出版社《抗菌药物临床应用案例分析》）

(责任编辑：刘思慧)