近年来，利用真实世界证据支持药物研发和监管决策是全球制药工业界日益关注的热点之一。我国药品审评机构自2018年启动真实世界研究相关工作以来，在制订技术指导原则、开展应用试点项目及建立工作机制等多个方面均取得了较大进展。

　　构建真实世界研究指导原则体系

　　为了阐明对于真实世界证据的态度以及相关的技术考虑和要求，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）积极推进相关指导原则的制订工作。2019年-2020年，药审中心组织国内外一批具有丰富经验的专家起草了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》三项指导原则，分别聚焦真实世界证据应用的一般原则、真实世界数据治理和适用性评估、应用于儿童用药研发三个领域，基本构建形成了真实世界证据支持药物研发与审评的技术评价体系与标准。

　　其中，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》结合我国药物研发实际，梳理、研究和提炼了利用真实世界证据支持药物研发和评价的一般原则和基本技术要求，包括真实世界研究的相关定义、真实世界数据的来源和适用性、支持药物监管决策的适用情形、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价原则和与审评机构沟通交流注意事项等内容，为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供了科学可行的指导意见。该指导原则一经发布即受到了国内外的广泛关注。

　　为进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发，药审中心又组织起草了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，指出高质量适用的真实世界数据是产生真实世界证据的前提条件，明确了如何使收集的真实世界数据能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以及如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据。

　　考虑到我国儿童药物研发及药品注册的实际需要，及时传递监管部门对于新理念与新方法的考虑，同时配合国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的儿童药物临床研究指南（E11（R1））在我国的落地实施，药审中心于2020年8月发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。该指导原则的出台，有助于帮助药物研发者和临床研究者更好地理解真实世界证据在儿童药物研发中的应用。

　　2021年6月，国家药监局发布了中国药品监管科学行动计划第二批重点项目，真实世界数据支持中药、罕见病治疗药物评价方法研究项目纳入其中。药审中心将在患者报告结局的应用、罕见病和中药研发中运用真实世界证据等方面做进一步研究，并出台相应的技术指导原则。

　　沟通交流促进真实世界研究实践

　　为保证申办者开展的真实世界研究符合监管要求，与审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及在真实世界研究方案等方面达成共识至关重要。在已经发布的真实世界相关指导原则中，均鼓励申办者及时与监管机构进行沟通交流，并给出了建议沟通交流的重要时间节点和事项。

　　指导原则发布后，药审中心收到与真实世界研究相关的沟通交流和注册申请日益增多，这些沟通交流多涉及对照的设置、样本量计算、数据适用性评价、对混杂因素的控制和评估等关键问题，对这些问题进行深入讨论，促进了临床研究相关各方对于真实世界证据的充分理解和接受。目前已有多个品种开展真实世界研究以回答临床问题，通过实践，申办者和审评机构都在逐步丰富经验。

　　海南真实世界数据应用试点取得成效

　　2019年，国家药监局围绕“创新、质量、效率、体系、能力”主题，启动中国药品监管科学行动计划，海南开展的临床真实世界数据应用试点工作纳入监管科学研究行动计划，国家药监局与海南省政府联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作，探索将临床真实世界数据用于药品医疗器械产品注册和监管决策实践。

　　2020年11月，博鳌乐城国际医疗旅游先行区设立国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地，按照监管科学研究计划推进研究工作开展。根据前期工作基础，药审中心与海南省药监局经过遴选在首批真实世界数据研究应用试点工作中纳入了3个品种。对于纳入真实世界数据应用试点的品种，在研究过程中遇到的具体问题和试点中遇到的共性挑战，药审中心以与申请人面对面会议、视频会议，专家研讨会等多种形式进行了高频次讨论，及时对企业的沟通交流需求进行应答。为了实现充分讨论，药审中心对试点品种的沟通交流会不做时长限制，直到达成共识。2021年3月，国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准1类创新药普吉华®（普拉替尼胶囊）上市，真实世界研究数据在中国晚期非小细胞肺癌人群中的疗效评价和安全性评估提供决策辅助，该真实世界研究纳入了较关键注册研究基线更复杂、合并症更多、体力状态更差的患者，观察到了相似的安全性特征和疗效数据，为关键注册研究提供了有力支撑。首批应用试点工作中另外1个品种已被受理并在审评过程中，1个正在研究进行中。2021年7月又有5个品种纳入了应用试点工作，涉及肿瘤、心血管和眼科用药等多个适应症。

　　为顺畅地沟通协调和扎实推进药品真实世界数据应用试点工作奠定基础和加强保障，经国家药监局批准，药审中心于2021年7月与海南省药监局、乐城管理局就真实世界研究试点工作建立了药品真实世界数据研究协调工作机制。在该工作机制下，药审中心将加快推进落实药品真实世界数据研究试点有关工作，后续符合要求的品种将陆续动态纳入试点工作。

　　着力解决儿童用药研发困境

　　近年来，为了解决儿童用药研发难的问题，药审中心推出了一系列鼓励研发创新、提升审评效率、改进工作作风、保障药品安全的“组合拳”措施，其中，合理地使用真实世界研究设计或利用真实世界元素可提高药物研发和监管的科学性与效率，可以有力缓解或解决一些RCT不可行或非最优的困境。由于药品说明书的更新迟于医疗实践的进展，导致儿科临床存在“经验性给药”现象。“经验性给药”实践及所累积的长期大量“经验性给药”处方数据为实施真实世界研究和采用真实世界证据支持已上市药品扩展儿童应用提供了可能。

　　为了充分利用儿童医疗机构数据资源，药审中心采用真实世界研究方法，遵循审评技术标准，通过组织专家论证、对外公开征求意见，先后审评筛选出多个建议修订说明书的品种清单和具体修订内容。为进一步解决儿童用药研发困境，药审中心正在联合海南真实世界研究院和国内儿童医疗机构开展研究，参照境内外诊疗指南和临床需求选定具体品种，在评估我国儿科临床实践中获得的处方数据适用性后，探索将真实世界研究数据通过科学合理的统计分析转化为支持扩展儿童应用的证据，积极促进将“经验性给药”转化为药品说明书信息，指导儿科安全合理用药。

　　探索中药真实世界研究支持监管决策

　　一直以来，我国中医药发展面临循证医学证据匮乏、符合中医特点评价体系缺失等问题，而真实世界证据可加快中药新药注册的临床研究。对于名老中医经验方、中药医院制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，若能将真实世界研究与随机临床试验相结合，将为此类中药探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。

　　2021年7月，药审中心在海口召开了中药真实世界研究的研讨会。目前，基于第二批监管科学课题，药审中心正在研讨起草《真实世界研究在中药临床疗效评价中的应用指导原则》，着力于健全符合中药特点的审评审批体系，促进中药传承创新发展，推进中药监管体系和监管能力现代化。

　　下一步，药审中心将积极探索利用真实世界证据支持儿童用药、中药注册上市的可能路径与技术要求，为深化药品审评审批改革和进一步鼓励创新添砖加瓦，通过真实世界研究缓解儿童用药不足的严峻形势和彰显中医药临床价值。药审中心将与海南省药监局进一步动态稳步积极推进应用试点工作，共同推进基于真实世界证据的科学监管实践；针对应用试点工作中的重点问题进行研究，共同探索将临床真实世界数据用于药品注册和监管决策实践，并将经验转化为指导原则，为全国药品审评审批制度改革提供新的途径和方法，从而推进药品监管科学发展，更好地服务公众健康需求。

　　（国家药品监督管理局药品审评中心供稿）

(责任编辑：谯英固)