元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或制剂中的催化剂和环境污染物，主要是指药品生产或贮藏过程中生成、加入或无意引入的物质。由于某些元素杂质具有毒性，而且还可能对药品的稳定性、保质期产生不利影响，或可能引发有害的副作用，故世界各国药品监管机构对药品元素杂质的控制越来越严格。

　　本文对国际人用药品注册技术协调会（ICH）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）和《中国药典》中收载的元素杂质有关通则和指导原则的增修订历程进行了梳理，旨在为制定2020年版《中国药典》四部元素杂质相关控制要求的通则及指导原则提供借鉴和参考。

　　欧美药典元素杂质限度的增修订

　　在早期的各国药典中，如USP、EP和《中国药典》，对元素杂质的控制主要是针对重金属和部分无机杂质，检测方法主要包括重金属试验、炽灼残渣、硫化物和砷盐检查以及其他的化学检查法。

　　其中，重金属检查法早在1953年版《中国药典》就已收载，后几经修改完善，使这一方法广泛应用于药品中以铅为代表的重金属元素杂质的控制。该方法主要是控制能形成硫化物沉淀的金属元素，如铅、铜和其他金属，这些元素杂质是管道、制药设备、工艺和其他常见来源的潜在污染物。

　　随着药品生产过程中催化剂和试剂的应用日益广泛，近年来，元素污染的风险因素发生了巨大变化，但其控制标准在几十年内几乎没有变化。现有药典中的检测方法不是针对低水平金属催化剂和试剂的残留设计的，专属性、灵敏度低，不能对单个元素杂质进行定量分析，这已不能满足药品安全性控制的需要。同时，药典中提供的可接受限度是基于历史数据，并不一定基于合适的安全性数据。通常，利用药典重金属检查法检测出的金属种类是有限的，并不包括有安全风险的其他金属杂质。因此，为了保障公众健康安全，建立较重金属检查法更科学的元素杂质限度和测定指导原则，对已明确毒理学问题的元素杂质进行更精确的控制尤为重要。

　　基于以上考虑，ICH提出Q3D元素杂质指导原则。Q3D适用于原料药和制剂，采用基于风险的方法对元素杂质进行评估，对在改变合成工艺步骤、引入在线或上游控制、原料药和辅料以及容器密闭系统等药品全生命周期内存在的元素杂质进行控制。在此基础上，欧美药典陆续出台一系列通则或指导原则对元素杂质进行控制，历经多次修订完善，目前，元素杂质的种类和限度基本上和ICH保持一致。

　　Q3D指导原则的增修订

　　2009年10月，ICH批准制定了Q3D金属杂质指导原则，旨在为药品中的金属杂质定性和定量控制提供全球性政策。ICH指导原则须经过四个阶段方可公布，在最后第五阶段被ICH区域内的各国药品监管部门采纳应用。

　　2013年7月，ICH将Q3D指导原则的题目由“金属杂质指导原则”修改为“元素杂质指导原则”，并于2014年12月发布了Q3D第四阶段的正式文件。

　　Q3D指导原则分为三个部分，分别是评估潜在元素杂质的毒性数据，确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）以及运用ICHQ9质量风险管理指导原则来评估和控制药品中的元素杂质。Q3D的出台，有利于帮助药品生产企业通过风险评估来判断对哪些元素进行额外控制，为药品制定合理的元素限度。

　　ICH指出，对于Q3D中未规定的元素杂质的检测方法，药品注册申请人可参考ICHQ2分析方法验证指导原则，采用任何经验证的检测方法。

　　USP元素杂质相关控制要求的增修订

　　USP于2008年开始启动元素杂质新标准和方法的制定，组建了由美国国家科学院医学研究所（IOM）专家组成的工作小组。USP根据工业界、学术界、政府实验室、FDA、国际药品监管机构、毒理学专家委员会的意见反馈等制定新标准和方法，于USP35第二增补版中增订了通则<232>元素杂质-限度、<233>元素杂质-方法，对药品中常见的元素限度及测定方法做了相应规定，取代通则USP<231>重金属检查法，于2014年5月1日正式执行，<231>重金属检查法自2018年1月1日不再执行。

　　通则<232>明确要求测定各元素的杂质含量而不是总量，即由半定量转为定量控制，并规定了15种元素杂质的PDE值及原料药和辅料中元素杂质的限量值。

　　通则<233>收载了两种元素现代分析仪器检测方法，即电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES或ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS），大大提高了杂质检出能力。通则<233>还规定，检测方法的选择包括样品的配制以及仪器参数的调整，使用者可以在方法验证的基础上对其进行调整。采用USP收载的方法检测元素杂质被FDA批准的可能性较大，但FDA不强制要求使用<233>中的方法，也接受企业根据自身产品自行开发的经验证的分析方法，如检测成本相对较低的火焰原子吸收光谱法（FAAS）和石墨炉原子吸收光谱法（GFAAS）。方法学的验证可以参考ICHQ2或FDA发布的分析程序和方法验证指南。

　　在USP35第二增补版中提及的15种元素杂质是以Q3D元素杂质指导原则第二阶段草案为依据的。由于USP和ICH的工作进程不同，两者在不同时期内容不尽一致，相关规定有所差异。与USP35第二增补版相比，Q3D涉及的元素杂质种类更多，有9种元素（钴、铊、金、硒、银、锂、锑、钡、锡）在USP中没有规定限度。因此，在2017年12月后，USP修订了通则<232>中的元素杂质种类和限度，与ICH规定保持一致，并规定在2018年1月1日之后，针对USP品种，提交改良型新药申请（NDA）、仿制药的申请（ANDA）应符合USP通则<232>、<233>。针对非USP品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。

　　（摘编自《中国药事》2019年6月第33卷第6期，作者徐昕怡 刘贞）

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